任利文，郑湘锦，李婉，王金华，杜冠华

(药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050)

雷公藤又名断肠草、黄藤等，是卫矛科植物雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)的干燥根或根的木质部，主要产于江苏、浙江、福建、安徽等地。味苦、辛，性寒；有大毒，归肝肾经，具有杀虫解毒、消肿止痛、活血通络、祛风湿的功效[1]。雷公藤有抑制免疫、抗炎、抗肿瘤等多种药理作用，临床上主要用于治疗类肾病综合征、风湿性关节炎、红斑狼疮等[2-3]。雷公藤的药理作用显著，但其毒副反应也很大，随着雷公藤在临床上的广泛应用，相关不良反应报道愈来愈多，是近几十年以来发生中毒事件最多的中药之一[4]。笔者对雷公藤相关毒性研究以及减毒方法进行总结和评价，为雷公藤的临床应用提供参考。

1 历史文献关于雷公藤毒性的记载

雷公，原为神话中司雷之神，借以为名，以示雷公藤毒性之烈。雷公藤毒副作用以胃肠道反应最为明显，故有断肠草之名[5]。《神农本草经》中记述：“莽草，味辛温。主治风头，痈肿乳痈，疝瘕，除结气，疥瘙疽疮。杀虫鱼。生山谷”。《本草纲目》云：“此物有毒，食之令人迷惘，故名。山人以毒鼠，为(谓)之鼠莽。”汪连仕《采药书》曰：“蒸龙草即震龙根，山人呼为雷公藤，蒸酒服，治风气，合巴山虎为龙虎丹，入水药鱼，人多服即昏”。清代《本草纲目拾遗》中记述，“出江西者力大，士人采之毒鱼，凡蚌螺之属亦死，其性暴烈，以其草烟熏蚕子，则不生，养蚕家忌之，山人采熏壁虱”。清代吴其浚《植物名实图考》记载：“莽草……江西、湖南极多，通呼为水莽子，根尤毒，长至尺余。俗名水莽兜，亦名黄藤，浸水如雄黄色，气极臭。园圃中渍以杀虫，用之颇亟，其叶亦毒。南赣呼为大茶叶，与断肠草无异”。又载：“江右产者，其叶如茶，故俗云大茶叶。湘中用其根以毒虫，根长数尺，故谓之黄藤，而水莽则通呼也”。后代学者结合图、文、名称、功用，综合考证其皆为卫矛科的雷公藤，只是药名不同。从以上历代典籍可知，雷公藤以其良好的药用价值和强烈的毒性反应为人们所熟知。

2 现代毒性相关研究

2.1毒性反应雷公藤在某些患者体内能够引起迅速而剧烈的中毒反应，主要表现为剧吐、腹泻、腹绞痛、心电图改变、心音弱快、血压骤降、体温降低、水肿、休克；后期产生黏膜糜烂、脱发、骨髓抑制等，个别患者可有抽搐，主要死因为循环衰竭及肾衰竭，多在24 h内死亡，一般不超过4 d[6-8]。

2.1.1肝毒性临床上使用雷公藤饮片或制剂后，患者易发生肝功能异常，不良反应主要为乏力、恶心呕吐、食欲不振、转氨酶升高、胆红素升高等，有些患者出现黄疸。严重时出现肝脂肪变性和肝大，甚至肝脏出血坏死[9-10]。雷公藤在长期使用时极易导致药源性肝损伤。临床已经出现由于服用雷公藤而导致肝功能损伤致死的案例[11]。因此，在使用雷公藤及其相关制剂应严格控制使用剂量和时间，密切关注患者体征和肝功能状况，并且不和其他具有肝毒性的药物同时使用，必要时与保肝药联合使用。

2.1.2肾毒性雷公藤的有效治疗剂量与最小中毒剂量接近，加之患者的个体差异大，用药剂量难以把握，一旦使用不当极易引发肾毒性反应，表现为少尿、水肿、蛋白尿、血尿、急性肾衰竭等[12-13]。不同产地的雷公藤药效和不良反应差异较大，体外肾毒性研究结果显示，福建、湖南和云南产雷公藤毒性较大[14]。

2.1.3生殖系统毒性雷公藤能够影响雄性睾丸生殖上皮细胞功能，抑制精原细胞减数分裂，表现为少精、死精、性欲减退、生育能力下降等，停药后可恢复[15]。长期使用雷公藤制剂的女性可能出现月经减少、闭经、月经紊乱、卵巢早衰等情况，一般为功能性改变，停药或用调节月经药后复潮[16]。

2.1.4消化系统毒性雷公藤的胃肠道不良反应最为多见，极易引起口干、恶心、呕吐、肠鸣、腹痛、腹泻、纳减、食道下部烧灼感、便秘、便血等，严重者出现消化道出血、结肠炎等[17]。可能是由于雷公藤刺激胃肠道黏膜，平滑肌产生痉挛而引发的症状。有研究显示雷公藤制剂能够导致小鼠胃底部充血，肠道内出现溃疡[18]。

2.1.5其他系统毒性雷公藤的神经系统毒性表现为头晕、嗜睡、乏力等[19]。心血管系统表现为心悸、胸闷、心电图异常、心律不齐等[20]。在皮肤黏膜可引起干燥、瘙痒、色素沉着、黏膜溃疡、湿疹样皮炎、皮疹、口周疱疹、口角炎等不良反应[21]。此外，雷公藤还具有骨髓抑制作用，临床表现为血小板、白细胞减少，较轻，易恢复，但严重时能够引起全血细胞减少和粒细胞缺乏等症状[22-24]。

2.2毒性的相关参数雷公藤醇提物在小鼠中急性毒性实验表明，其半数致死量(half lethal dose，LD50)为5.6 g·kg-1，95%置信区间为(4.7，6.4)g·kg-1，其毒性主要靶器官为肝脏，可见肝脏表面呈细颗粒状，肝脏局部呈灰白色改变，病理切片显示肝细胞肿胀、凋亡及坏死[25]。而雷公藤水提物的毒性相对较小，对成年小鼠最大耐受量(maximum tolerated dose，MTD)为150.3 g·kg-1，相当于临床成人用量的300.6倍[26]。雷公藤不同的炮制方法对于雷公藤的毒性影响较大，急性毒性结果表明，雷公藤生品LD50为111.45 g·kg-1，酒炙品LD50为112.32 g·kg-1，清炒品LD50为113.64 g·kg-1，醋炙品LD50为121.29 g·kg-1，蒸制品LD50为121.83 g·kg-1，甘草炮制品LD50为127.92 g·kg-1，莱菔子炮制品LD50为155.37 g·kg-1[27]。长期毒性实验表明，雷公藤提取物以 105 mg·kg-1剂量给予雄性小鼠4周后，小鼠体质量、脏器指数及肝肾功能等未见明显变化，但精子畸形率升高。给药12周后，其体质量及脏器指数降低，肝肾功能明显下降，血常规检查异常，精子密度及活力下降，畸形率升高[28]。

2.3毒性的物质基础雷公藤的主要有效成分包括生物碱类、糖苷类、萜类及木质素等物质，其中毒性成分主要为生物碱类、二萜类、三萜类等[29]。

2.3.1生物碱类雷公藤中生物碱类是治疗关节炎的有效组分，包括有雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤宁碱等。其毒副作用主要集中于肝脏、肾脏以及神经系统，能够引发贫血，严重时造成肾小管缺氧性损伤，大剂量使用时会出现生殖毒性[30-31]。

2.3.2二萜类雷公藤中的二萜类成分是雷公藤的有效组分，同时也是雷公藤的主要毒性成分[32]。雷公藤甲素是雷公藤中活性最高的环氧二萜内酯化合物，对心血管系统、免疫系统及生殖系统等都有不同程度的毒性，是雷公藤毒副作用的主要成分[33]。雷公藤甲素的毒性主要表现在生殖系统及抗生育方面，对雄性的影响较严重，长期会造成使用者精子浓度和活性下降[34]。动物实验表明，大鼠给予雷公藤后，生精细胞数量显著降低，形态发生改变，使精子发生、发育受阻[35]。此外，大鼠长期给雷公藤甲素会导致心肌间质扩张充血、心肌水肿、线粒体肿胀、嵴突破坏等症状[36]。

2.3.3三萜类雷公藤三萜类成分具有多种药理活性，同时也是主要的毒性成分，在根皮、茎皮中含量很高[37]。三萜类成分主要对血液系统和生殖系统具有一定的毒性作用[38]，去甲基木栓烷型三萜类化合物能够抑制精子顶体反应和精原细胞中的钙离子流，从而产生生殖毒性[39]。

2.4毒性反应的分子机制

2.4.1肝毒性机制雷公藤能够造成免疫损伤，灌胃给雷公藤后，可引起C57BL/6小鼠肝损伤，使其转氨酶水平升高，同时调节性T细胞(Treg)与辅助性 T细胞 17(Th17)比例失调，并且白细胞介素(IL)-17、IL-10等转录与蛋白水平异常；给药24 h后，肝脏中IL-17和孤核受体γ(orphan nuclear receptor γ)表达上调，Foxp3转录因子水平表达下降；雷公藤导致的肝损伤机制与Th17与Treg的比值变化密切相关[40]。

雷公藤肝毒性的产生与其在体内代谢过程有关，肝脏细胞色素 P450(CYP)酶系活性对雷公藤代谢解毒具有重要作用，肝脏特异性CYP酶敲除小鼠在给予较小剂量雷公藤甲素时就能够产生严重的肝毒性[41]，肝脏内CYP酶失活可能导致雷公藤甲素羟基化反应无法进行，进而提高其在体内的药物浓度水平及生物毒性。

在雷公藤代谢过程中会产生大量活性氧自由基，耗竭肝内谷胱甘肽，结合膜磷脂中不饱和脂肪酸引起脂质过氧化，损伤细胞膜与线粒体[42]。亲电基团能够与肝细胞蛋白中的亲核基团共价结合，引起肌动蛋白凝聚，破坏细胞骨架，最终导致肝细胞坏死[43-44]。

2.4.2肾毒性机制雷公藤主要损伤肾小管与肾间质，患者服用雷公藤及其制剂后，肾小管和肾间质会发生显著的炎症细胞浸润，肾小管上皮明显变性、坏死及萎缩[45]。大鼠给予雷公藤内酯醇后，肾脏中的死亡受体Fas及配体FasL表达显著升高，此外，肾脏中的细胞色素C由线粒体转入细胞后能够激活细胞凋亡内源性通路，诱导细胞凋亡[46]。

2.4.3生殖毒性机制长期使用雷公藤会引起女性月经紊乱，甚至产生生殖毒性。研究表明雷公藤甲素能够阻断腺苷酸环化酶介导的孕激素合成酶以及孕激素相关调节蛋白的表达，进而减少孕激素的合成，导致生殖毒性[12]。雷公藤多苷能够影响多种生殖相关基因的表达，导致雄性大鼠睾丸及附睾的质量降低，还可以上调caspase-3的表达，促进生精细胞的凋亡，使精子的数量及存活率降低[47]。

3 雷公藤毒性的减毒方法

雷公藤在临床上应用广泛，但毒副作用严重，故而从古代中医开始到近代，关于雷公藤减毒作用的研究不断取得新进展。雷公藤减毒方法包括炮制加工减毒、药物配伍减毒以及改变给药途径或剂型减毒等方法。

我国中医对雷公藤的毒性早有认识，发明了净制法、煮法、炙法等炮制方法，均能显著降低其毒性[48]。近年来有学者利用根霉菌和曲霉菌对雷公藤进行生物转化，经转化后能够产生脱毒持效作用[49]。此外，采用双向固体发酵技术对雷公藤进行真菌发酵能够显著降低肝毒性，并且增加疗效[50]。

近年来，雷公藤被开发成为定时释药凝胶微丸、胃漂浮缓释制剂、纳米乳、微乳凝胶剂等多种新剂型[51]。雷公藤红素固体分散体以及胃漂浮缓释制剂均能达到慢速稳定释药的效果，避免局部药物浓度过高对消化道的刺激[52-53]。此外，将口服的雷公藤多苷片改良为穴位贴敷剂用于治疗类风湿关节炎，不仅降低给药剂量，同时能够减少消化系统不良反应发生率[54]。

雷公藤分别与三七、青风藤等配伍时，能够影响CYP酶系统，调节雷公藤的体内代谢过程，降低雷公藤的肝毒性[55]。中药材虎杖的根茎提取物白藜芦具有卵巢保护作用，与雷公藤甲素联用时可部分拮抗其导致的卵巢损伤[56]。

4 结束语

雷公藤具有多种药理活性，在临床上应用广泛，但其毒副反应严重，一定程度上限制其应用。近年来，随着人们对雷公藤毒性的重视，开发了一系列减毒策略，但其毒副反应尚未完全得到解决。

雷公藤的活性成分同时也是其毒性产生的物质基础，加之临床上个体差异的存在，使得雷公藤成为毒副作用发生率最高的中药之一。加工炮制、结构修饰、改变剂型有望成为解决雷公藤毒性困扰的主要策略。在中医辨证施治理论指导下，通过规范雷公藤临床用药处方，普及雷公藤毒性的相关知识，可减少因临床不合理用药而造成的不良反应事件发生。