向岑，高凤，孔祥舜，刘江，李明媛，袁媛，滕玉鸥

(天津科技大学生物工程学院，天津 300457)

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是一种慢性肝病。非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)和NASH[1-4]。NASH被认为是代谢综合征的肝表现。目前研究认为，NAFL是一种良性疾病，可以通过运动或饮食加以控制和恢复，而NASH如果不进行药物治疗，可发展为肝纤维化[5]、肝硬化[6-7]，最终发展为肝细胞癌[8-9]。NASH具有肝细胞死亡、炎症和不同程度的间质纤维化的特点[10]。全球NAFLD的患病率在不断上升，在2005年为15%，但是到2010年，NAFLD的患病率上升到了25%。同样在NAFLD的患者中，进展为NASH的发病率几乎翻了1倍(2005年为33%，2010年为59.1%)[11]。NASH现在被认为是美国肝移植的第二大适应证，仅次于慢性丙型肝炎，且目前仍在增长[12]。目前美国食品药品管理局(FDA)没有批准任何关于NASH适应证的药物上市，但在2020年3月6日，印度药品管理总局(Drugs Controller General of India，DCGI)批准了Zydus Cadila公司的Saroglitazar[peroxisome proliferator-activated receptors α/γ(PPAR α/γ)双重激动剂]作为治疗NASH的药物上市，这打破NASH无药可医的境况[13]。但是，总体来说，NASH是一种全身性的多因素引起的代谢综合征，单一靶点的药物并不能起到很好治疗作用，Elafibranor 临床Ⅲ期研究的失败也说明了这一点[14]。开发更多的治疗NASH的药物迫在眉睫。目前世界上针对NASH适应证进入临床试验的核受体法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂只有6种，分别是Obeticholic acid、EDP-305、Cilofexor、Tropifexor、LMB763及PXL007。笔者对这些化合物的临床前及临床研究进行综述，以期为以FXR为靶点的NASH药物的研发提供参考。

1 FXR简介

FXR是配体激活的转录因子的核受体超家族成员，主要在肝脏、小肠、肾及肾上腺组织中起到代谢调节剂的作用，通常在胆汁酸、胆固醇、脂质和葡萄糖代谢中发挥重要作用。……