郑倩婷 孟立娜

人体肠道菌群与肠道免疫系统之间有着密切的关系，肠道菌群可促进肠道免疫应答、维持免疫稳态并防止病原体定植，参与了宿主免疫系统的发育、成熟，肠道菌群与肠道免疫系统共同进化，以维持肠道健康[1]。肠道菌群失调会造成肠道免疫系统平衡的破坏，而肠道免疫失衡与肠道炎性反应及疾病相关，如炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)等[2]。有研究报道，肠道菌群可通过降解食物、生物转化、分泌物质等产生代谢产物，如短链脂肪酸(SCFA)、胆汁酸等，这些代谢产物可影响宿主肠道免疫系统。本文就肠道菌群代谢产物对肠道免疫影响的研究进展作一综述。

1 SCFA

SCFA是指碳链上的碳原子数<6个的有机脂肪酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸。膳食纤维经过肠道菌群发酵产生SCFA，SCFA通过多种途径进入肠上皮细胞：(1)被动扩散；(2)由转运蛋白运输，如钠离子偶联的单羧酸转运蛋白1(SMCT1)和单羧酸转运蛋白1(MCT1)；(3)激活G蛋白偶联受体(GPCR)[3]。SCFA作为肠上皮细胞的能量来源，可影响肠上皮屏障和防御功能所必需的基因表达，并可调节天然免疫细胞及T细胞、B细胞介导的特异性免疫[4-5]。GPCR主要包括GPR109A、GPR43、GPR41和OLFR78，在绝大多数免疫细胞中表达。SCFA通过介导GPCR，激活控制免疫功能的信号级联反应[6]。SCFA介导的调控是通过激活GPCR、抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、刺激组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性及稳定缺氧诱导因子(HIF)来实现的[7]。在细胞水平上，SCFA可通过改变免疫细胞的基因表达、分化、趋化、增殖和凋亡，从而影响全身性免疫反应，参与不同的炎性反应过程[3-4]。

乙酸与树突状细胞(DC)的GPR43结合，诱导B细胞产生免疫球蛋白A(IgA)，GPR43缺乏的小鼠肠道中IgA水平较低[8]。此外，乙酸还可诱导DC中产生维生素A转化酶的基因ALDH1A2表达升高，将维生素A转化为其代谢产物维甲酸，促进乙酸诱导B细胞产生IgA[8]。丁酸可直接或通过抑制HDAC诱导肠上皮细胞中维生素A转化酶的表达，将维生素A转化为维甲酸。肠上皮细胞产生的维甲酸可影响DC表型，诱导DC表达CD103+，形成耐受性DC(CD103+DC)[9]。反之，这些DC自身可产生维甲酸，能诱导Treg细胞和生成IgA的B细胞[8-9]。丁酸可抑制HDAC3活性，促使单核细胞向巨噬细胞分化。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，mTOR信号通路具有促进物质代谢，参与细胞凋亡、自噬的作用。丁酸可通过改变巨噬细胞的代谢并诱导mTOR依赖性自噬相关蛋白——微管相关蛋白1轻链3(LC3)相关的宿主防御，LC3相关的宿主防御与抗菌肽产生协同效应，共同促进了抗菌活性[10]。……