胡洋 综述 张清媛 审校

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，而三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是最具侵袭性、预后最差的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的15%～20%，且治疗方案仍以传统化疗为主[1]。目前备受关注的分子靶点乳腺癌易感基因(Breast cancer susceptibility gene，BRCA)是人体内重要的抑癌基因，研究显示约5%～10%的乳腺癌患者是BRCA基因突变携带者，其中57.1%是TNBC患者[2]。BRCA1和BRCA2基因是抑制恶性肿瘤发生的关键基因，在DNA双链基因损伤修复过程发挥重要作用。如果BRCA1和BRCA2发生基因突变，将导致基因组不稳定，所有类型的同源重组定向修复将受损，恶性肿瘤发生概率将会增加。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase，PARP)是单链DNA损伤修复的关键分子，在DNA损伤修复中发挥重要作用[3]。PARP抑制剂通过同时阻断PARP和BRCA1/2的功能，导致癌细胞死亡[4]。目前，奥拉帕尼和他拉唑帕尼已被FDA批准用于治疗BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者，维利帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕尼正在进行研发中。本文将对PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变的转移性乳腺癌的作用机制及研究进展进行综述。

1 PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌的作用机制

为了维持基因组的活性和细胞稳定性，细胞通过多种DNA修复通路对DNA损伤进行修复。主要的DNA修复通路包括碱基切除修复(Base excision repair，BER)、同源重组修复(Homologous recombination，HR)和非同源末端连接(Non-homologous end joining，NHEJ)。DNA单链断裂主要靠BER进行修复，DNA双链断裂主要由HR或者NHEJ进行修复[5]。

BRCA是位于常染色体上的不完全显性遗传基因，正常情况下以抑癌基因形式存在，BRCA1和BRCA2主要通过HR途径参与DNA双链断裂修复，在该过程中起着不可或缺的作用[6]。……