尹琦 胡彦建 崔普泽 综述 胡彦华 审校

凋亡细胞的机制失调是癌症的重要标志之一[1]。凋亡是细胞程序性死亡的一种形式，机体通过凋亡进行有序、有效的去除受损细胞。当前临床肿瘤治疗中，大多数抗癌药物都利用完整的凋亡信号通路来触发癌细胞死亡[2]。相关研究表明，Notch信号通路与肿瘤细胞的凋亡之间存在密切的关系[3]。依赖和非依赖的Notch信号通路，通过含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)途径介导肿瘤细胞凋亡；Notch信号通路亦通过与其他细胞信号通路的“串扰”，调控肿瘤细胞凋亡。本文就Notch信号通路诱导或抑制肿瘤细胞凋亡的信号途径和作用机制做一综述。

1 Notch信号通路和细胞凋亡机制简述

Notch信号通路是进化上保守的信号传导途径之一，可调节胚胎发育，影响细胞增殖、分化和凋亡等。Notch受体及其配体均是跨膜蛋白，人类有4个Notch受体和5个Notch配体。研究发现T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、乳腺癌等多种肿瘤的发生发展与Notch信号通路在肿瘤微环境中的异常活化有关[4]。通过直接细胞接触，Notch受体和相关的Notch配体相互作用，启动信号级联，受体的胞外域被金属蛋白酶肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)切割，产生Notch胞内域(Notch intracellular domain，NICD)。随后，NICD易位至细胞核，与细胞核内CSL(CBF1/RBP-Jκ/Suppressor of Hairless/LAG-1，CSL)结合，人类的NICD与转录调控因子CBF1(RBP-Jκ)和MAML(Mastermind-like)相互作用，激活转录靶基因，继而影响相关蛋白表达，如PTEN等，对肿瘤的增殖、凋亡产生影响[5-6]。

细胞凋亡机制复杂，凋亡细胞表达出多种生化修饰，研究表明主要包括两种凋亡途径：外源(死亡受体)途径和内源(线粒体)途径。……