胡启辉 杜毅超，2 贺凯 付文广，2 综述 夏先明，2 审校

肝癌是世界范围内导致癌症死亡的第二大原因[1-2]，其发生通常与乙型病毒性肝炎(HBV)、丙型病毒性肝炎(HCV)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、黄曲霉素(AFT)等有关[3-4]。根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统，只有少数的确诊肝癌患者处于早期阶段，可接受如局部消融、切除或原位肝移植等治疗[5]，而对于中晚期肝癌的治疗一直是临床难题。肿瘤的发生发展是一个十分的复杂过程，因此我们可以以肿瘤的发生发展为起点探寻治疗肝癌的新方法。有研究发现内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)可以通过以下多种方式影响肝癌的存活、凋亡、迁移，故ERS可能为肝癌提供全新的治疗方式。

1 ERS与未折叠蛋白反应

内质网是所有真核细胞修饰和分泌蛋白的主要场所[6]。细胞在缺血、缺氧、炎症介质、肿瘤的刺激下，会导致内质网内未折叠蛋白和错误折叠蛋白的累积，引起ERS[7-8]，并展开细胞应激反应，如线粒体未折叠蛋白反应(UPRMT)、胞质热休克反应(HSR)和内质网未折叠蛋白反应(UPRER)，其中UPRER是最主要的信号通路。UPRER分两个阶段：第一为保护阶段，内质网首先感受外界损伤刺激因素作出快速应答，使细胞产生自我防御，减轻内质网负担；第二为凋亡阶段，严重的ERS会激活多条凋亡信号通路，引起细胞凋亡。有研究表明适宜的凋亡仍然对细胞起保护作用，而持续的凋亡将引起细胞的死亡和代谢紊乱。通过这些信号途径，使细胞能够适应ERS并促进细胞存活。然而，在严重的ERS下，也将触发细胞衰老或程序化细胞的中心凋亡引起肝癌细胞死亡[9]。……