陈柳汛 刘旭东 张杨宇博 郑辉 梅浙川

肝细胞癌(HCC)是常见的消化系统疾病,是我国第五大常见肿瘤,第二大癌症致死病因。在全球范围内,肝细胞癌已成为第六大最常见肿瘤和第四位致死原因。近年来,随着精准医学的发展,肝细胞癌的免疫治疗越来越受到关注。当机体发生肿瘤时,免疫系统可以识别并清除微环境中的肿瘤细胞,但在病理条件下,肿瘤细胞通过抑制人体免疫系统,使 T 细胞无法识别和杀伤肿瘤细胞,从而逃逸免疫系统的监视和清除。近年来,越来越多的研究证实,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockade,ICB)可以通过解除免疫检查点的免疫抑制功能,去除肝癌细胞免疫逃逸作用,将免疫检查点抑制剂应用于临床,已成为抗肿瘤治疗最新手段。细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白(CTLA-4)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)和 T 细胞免疫蛋白-3(TIM-3)是肿瘤免疫治疗最常靶向的免疫检查点,本文就近年来免疫检查点在肝细胞癌发生发展中的机制及其临床应用的最新研究进行综述。

一、肝癌肿瘤免疫

T 淋巴细胞是抗肿瘤免疫应答主要效应细胞。在正常情况下,初始 T 细胞能够识别由抗原提呈细胞(APC)结合的肿瘤抗原,并在共刺激信号分子作用下,激活 T 细胞表面受体胞内段免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM),然后激活MAPK或 NF/κB 信号通路[1],初始 T 细胞活化为效应 T 细胞,从而参与抗肿瘤免疫应答。近期研究表明,T 细胞在肿瘤组织内发挥抗肿瘤效应前,在淋巴结外能通过与新的APC 或其他淋巴细胞相互作用而受到二次调节,从而决定被激活的 T 细胞是否继续发挥肿瘤杀伤效应[2]。……