程慧玲，童麒蓉，肖尧，何淑旺，翟光喜

(1.山东大学药学院，山东 济南 250012；2.山东达因海洋生物制药股份有限公司，山东 荣成 264300)

栓剂是一种由药物和适宜的基质制成的具有一定形状的半固体外用制剂。就局部作用而言，它能够在腔道发挥局部作用，例如润滑、抑菌、止痛，或是通过直肠给药针对溃疡性结肠炎[1]、结肠癌[2]等特殊疾病进行局部给药治疗；就全身作用而言，栓剂可以经直肠黏膜吸收使药物作用于全身，能够有效避免肝首过效应，同时在作为口服给药较难实现的患者尤其是婴幼儿的替代给药方式方面具有显著优势[3]。目前多种新型的栓剂已经被开发以实现药物的组合给药、速释和缓控释。本文就近年来新型栓剂的特点、制备方法及应用前景进行详述。

1 中空栓

中空栓由外壳和内容物两部分组成。外层的壳是纯基质制成的，内部的空心部分可填充不同类型的药物，包括液体、固体和混悬液等各种形态的药物[4]。中空栓的外壳基质一般为油脂性基质，如半合成脂肪酸甘油酯，放入人体后外壳基质迅速熔融破裂，药物能一次性释放，达到快速释药的目的。

中空栓有多种制备方法，一般是先制备壳之后，再往壳的空心部位填充药物。目前国内实验室常见的制备方法有两种，第一种是将钢管或塑料棒固定在普通栓模中(子弹栓、鱼雷栓等)，之后沿边缘注入熔融基质,待基质冷却后拔出钢管或塑料棒，削去多余部分，得到中空的栓壳，而后在栓壳中空部分填入药物，尾部用相对应的基质封好，即得中空栓剂。吴德敏等[5]制备氨基酸葡萄糖中空栓时即采用上述制备方法得中空栓壳，然后再将液体的氨基酸葡萄糖填充于空心部分得到最终的中空栓。

另一种方法是直接采用普通栓剂的栓模，将基质熔融后加入普通栓剂模具中，固定一段时间，待模具边缘凝固后翻转模具使中间未凝的基质流出形成空腔，而后在空腔中填充药物，尾部同样是用相应的熔融基质封好。此工艺简单易行，但是对操作人员要求较高。程晓华等[6]用此方法制备了含三黄药材粉末混悬液的中药中空栓。

除上述两种采用普通模具的制备方法外，中空栓的制备还有其专有的模具。该模具由阴模和阳模两部分组成，阴模的直径大于阳模，两者通过模垫固定。制备栓剂时首先将熔融好的基质注入阴模内，再将模垫和阳模组装并固定，此时，多余基质会从阴模底部的溢液槽中溢出；待基质凝固后脱模即可得到中空外壳；最后将药物注入空心部分，用相应的基质封上尾部即得到最终的中空栓。张倩等[7]用此种中空栓模具成功制备了同时载有中药和西药的痔舒宁中空栓并且实现了药物的速释，证明了其在治疗肛门手术后创面疼痛的有效性。

3D打印技术也用来实现中空栓剂壳的制备，如Tahami等[8]在熔融沉积建模基础上使用水溶性材料聚乙烯醇单纤维来制备不同厚度和不同内部结构的栓剂壳，以实现适合某一种或者两种药物的特定溶出行为，因而具有良好的个性化治疗应用前景。

与传统栓剂相比，中空栓能够实现药物更好地吸收以提高生物利用度。Kanamoto等[9]制备了一种吗啡中空栓，与传统的油性脂质栓相比，该中空栓前期药物释放迅速，后期能持续释放12 h，从而能够维持较高的血药浓度，具有更好的镇痛效果。此外，刘汉等[10]通过制备布洛芬固体分散体的中空栓，提高了布洛芬在体外的溶出速率和溶出量，从而实现比传统栓剂更加良好的释药速率和生物利用度，达到快速退烧或止痛的目的。

2 双层栓

双层栓即由两层组成，内外两层或上下两层。这两层分布有不同理化性质的药物，可以达到两种不同药物先后释放的目的，还可以降低药物之间的配伍反应，提高药物生物利用度和减少毒副作用[11]。

制备内外两层的双层栓的模具称孔模，由内模和外模组成。内模一般是实体的锥体，外模即栓具模型。制备时先将内模固定于外模中，将其中一种药物和基质的熔融液倒入内模的孔中，待凝固后，拔出内模，再将另一种药物和基质熔融液倒入内模留下的孔中，冷却后，刮掉多余部分即得到内外两层的双层栓。儿黄散是临床上治疗宫颈癌的有效方剂，崔殿波等[12]采用该种双层栓模具成功制备出外层是黄连，内层是儿茶的双层栓，减少了药物之间的配伍反应以提高药效，并且通过在基质中加了HPMC实现了缓释的目的。除了将药物隔离于脂溶性和水溶性基质中，还可以将同一种药物溶于不同熔点的脂溶性基质来达到速释和缓释的作用。例如杨劼等[13]将抗结核药异烟肼做成内外双层栓，该双层栓外层采用低熔点脂溶性基质，内层采用高熔点脂溶性基质，实验结果表明该栓剂能够快速达到并且较长时间维持有效的血药浓度。

制备上下层双层栓的模具为普通栓剂模具。制备时通常是先将熔融的空白基质注入模具，稍做冷却后，再将预热至一定温度的含药基质注模(预热温度高于空白基质熔点)。冷却后取出即得[14]。制得的上下层双层栓，其空白基质位于栓剂的上层，含药基质位于下层。这种双层栓在体内作用时上层空白基质先熔融，从而有效防止下层的药物快速扩散，减少药物从上静脉经门肝系统的吸收，提高药物的生物利用度且降低毒副作用[15]。值得注意的是，制备上下层双层栓时要注意上下层结合部是否牢固，这是评价能否成栓的重要指标。空白层的处方种类和用量往往是上下层是否牢固结合的关键因素[16]。

3 缓控释栓剂

3.1 微囊栓 微囊栓的制备需要先采用微囊技术，用天然或合成的高分子材料将药物包裹得到微囊，再和栓剂基质一起制备成栓剂[17]。制备时可以将全部药物微囊化做成单微囊栓，也可以按一定的比例将药物微囊化，制备成复合微囊栓，未微囊化的药物能迅速释放，微囊化的药物持久缓慢地释放，从而具有速释和缓释的双重作用。这种新型的微囊栓具有良好的缓释和控释特点，能提高药物稳定性、延长药物作用并减少给药次数[18]。

制备微囊栓包括微囊制备和栓剂制备两大工艺。其中，微囊的制备工艺是整个过程中的关键，需要通过考察所有可能影响成囊的因素以筛选出最佳工艺。栓剂制备一般采用热熔法。杨宜华等[19]采用热熔法制备了萘普生微囊栓，结果表明药物在体外能累积释放48 h，作用时间是普通栓的16倍，具有较好的缓释作用，为萘普生药物剂型开发提供参考。除了在体外具有较好的缓释作用，微囊栓在体内的药效也得到了认可。曲宏烜等[20]将尼美舒利做成微囊栓，作用于豚鼠，体内实验表明微囊栓除了能延长药物释放的作用，还能显著降低尼美舒利的肝毒性。为了得到更好的缓释效果，可以对封装前的药物颗粒表面进行修饰。有研究者通过在茶碱和羟基保泰松表面修饰了聚羧乙烯聚合物后制备成微囊栓，体外释放实验表明这两种药物的释放呈一级释放动力学，相比药物表面没有修饰的微囊栓，体现出更好的缓释效果[21]。

3.2 渗透泵栓 渗透泵栓是将渗透泵的原理应用于栓剂的制备。直肠给药的渗透泵栓剂外形上通常大于普通栓剂，药物常常以溶液形式存在于渗透泵中，以恒定的泵送速率将药物输送到体内，以维持恒定的血药浓度，因而渗透泵栓可减少需要长期用药的疾病如心律不齐、癫痫等药物的使用次数[22]。

渗透泵型的制剂从外到内一般由控释膜、渗透促进层、隔离层和药物贮库4部分组成。控释膜是一种微孔膜，水能从膜中渗入，随之溶解的药物能从膜中渗出；渗透促进层一般是一层吸水性很强的材料；隔离层是一种只能渗透水而药物无法透过的半透膜且膜上有一个激光打的细孔；最里层是药物贮库层。当渗透泵型栓剂与体液接触，水就会透过此膜，渗透促进层继续吸水对隔离层产生压力，药物就会从半透膜上的孔中渗透出来[23]。Teunissen等[24]的研究表明，渗透泵栓经直肠给药可以实现持续恒定的安替比林血药浓度，且安替比林呈现零级释放的趋势，能够以15 mg·h-1的速率持续释放30 h，该渗透泵给药方式还可以用来研究药代动力学中安替比林和西咪替丁的相互作用。

3.3 凝胶栓 凝胶栓常用的基质是具有亲水性、生物黏附性的材料，比如卡波姆、纤维素衍生物等。这些水性凝胶基质遇水会吸水溶胀，变得柔软有弹性，且对生物黏膜具有黏合力，能够长时间附着在黏膜表面，从而持续释放药物，在缓慢释放的同时提高药物的生物利用度[25]。蒋诚等[26]采用卡波姆制备了一种凝胶型中空栓，在亲水性凝胶基质卡波姆的作用下，药物在直肠上的停留时间大大增加，促进了药物的吸收，达到减少用药剂量以降低药物毒副作用的目的。

凝胶栓的制备方法是在溶胀的凝胶基质中加入处方其他成分制得空白凝胶溶液后，再将药物加入，倒入模具中，冷却，再放入冷冻干燥器中真空干燥，即得凝胶栓，制备好的凝胶栓需要放入干燥器中保存[27]。体外释放实验表明复方替硝唑水凝胶栓相比普通栓，能持续释药12 h，具有良好的缓释效果[28]。体内实验表明吗啡水凝胶栓相比普通栓，有效血药浓度时间延长1～2.5倍，具有明显的缓释特性[29]。近几年出现了温敏凝胶栓，这种凝胶栓在体外是液体状态，进入直肠后形成凝胶，又称为液体原位凝胶栓[30]。原位凝胶栓常用的基质是泊洛沙姆，在此基础上加入卡波姆、氯化钠以调节制剂的生物黏附力和凝胶强度。制备方法通常是将药物、基质、填充剂等溶于定量蒸馏水后，一起涡旋振摇，形成均匀分散的澄明胶液，置4 ℃保存即得。凝胶液体栓质量评价除了传统栓剂指标外，通常还包括凝胶温度、凝胶强度、生物黏附力[31]。

3.4 骨架型缓控释栓剂 用于局部给药的栓剂，可以加入骨架控释材料做成缓控释栓剂，这种材料对药物的溶出和释放起了物理屏障作用，提高作用部位的药物浓度。常用的骨架控释材料有不溶于水或水溶性小的高分子材料如乙基纤维素、聚丙烯等；生物降解型骨架材料如蜡质、脂肪酸及其酯等物质；还有一种亲水凝胶骨架材料包括羟丙纤维素、壳多糖、聚乙二醇、海藻酸钠等，这种材料遇体液会溶胀，形成凝胶屏障从而控制药物的释放[32]。

缓控释栓剂中常用的骨架材料是羟丙纤维素，丁劲松等[33]以聚乙二醇6000和600作为栓剂基质，以羟丙纤维素作为缓释材料，采用熔融法将达那唑(一种能治疗子宫内膜异位症的药物)包裹于基质中做成阴道栓。体外释放研究表明，当聚乙二醇的用量是羟丙纤维素的6.5倍时，药物在12 h内缓慢释放，符合一级释放动力学。除了羟丙纤维素，其他骨架材料的使用也能获得很好的缓释作用。Susumu等[34]在栓剂基质中加入了25%的海藻酸钠，能显著地延缓吗啡在直肠部位的吸收。体内实验结果表明，海藻酸钠能使吗啡持续释放5 h，相比普通栓持续时间提高了50%，因而证明其具有较高的生物利用度和缓释作用。值得注意的是，加入这些亲水性凝胶骨架材料时，药物容易包被在凝胶骨架里，不容易释放出来，因而需要优化骨架材料加入的量，使栓剂在起到缓释作用的同时，也能具有较高的生物利用度。

3.5 其他缓释栓剂 包合物、胶束等药物制剂新技术也同样被应用于新型栓剂的开发。Faezeh等[35]使用β-环糊精与非甾体抗炎药对乙酰氨基酚制备包合物，再掺入基质中制得栓剂，在增加了药物溶解度的基础上实现了缓释作用。结果表明在β-环糊精与药物的质量比为1∶1时，能实现最佳的药物体外特性，在8 h后药物累计释放量为19.3%，能够实现长时间有效的镇痛作用。此外，3D打印技术也能够通过制备不同外壳上有孔的栓剂，通过孔的位置来实现不同种类的药物的释放，因而3D打印技术展现的灵活性为定制医学的发展提供了可能[36]。青蒿琥酯栓剂是重症疟疾患者尤其是偏远疟疾流行地区的6岁以下儿童转诊前的有用选择，因而防止药品在热带气候下的腐烂或融化是研究者们面临的首要挑战。Suzanne等[37]制备了普通的荷载游离药物栓剂、荷载药物胶束的栓剂，以及荷载游离药物的3D打印栓剂，实验表明3D打印技术制备的药物能在缓慢释药的基础上，具有最佳的热稳定性。

4 总结和展望

将新型的制剂技术和基质材料和传统栓剂制备技术结合可以制备出具有缓释效果的凝胶栓、微囊栓，具有控释效果的渗透泵栓和集速释和缓释为一体的中空栓、双层栓。这些新型栓剂表现出了更好的疗效和更高的生物利用度，不仅用于直肠部位病症的局部治疗，还可以作为药物载体和给药手段，将药物输送到血液循环起到全身治疗的目的，从而拓宽了栓剂的治疗领域。但目前新型栓剂的种类多，制备方法多样，传统栓剂质量评价不能适应上述的新型栓剂的制备，因此需要根据新型栓剂各自的特点制定合适的质量评价标准。目前我国自主研发并上市的缓控释新型栓剂比较少，大多集中在化学药方面，将中药复方做成新型栓剂，将具有广阔的应用前景，但由于中药成分复杂，需进行更多的基础研究。