柯璇，洪浩

(中国药科大学药学院药理系，江苏 南京 210009)

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，有800多名成员，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。GPCR也是目前成药性最高的药物靶标，当今治疗性药物市场中约有30%的药物以GPCR为作用靶标[1]。当细胞受到外界刺激时，GPCR通过与光、气味、离子、脂类、多肽以及蛋白等形式的配体结合而激活，继而触发其下游信号事件[2]。过去认为GPCR仅在质膜上发挥作用，但迄今为止还发现了超过30种不同的GPCR定位于细胞核[3]，其中一些细胞核GPCR(nuclear GPCR，nGPCR)已显示出与其相应细胞质膜GPCR(plasma membrane GPCR，mGPCR)不同的生物特性和生理或病理功能。本文就目前对nGPCR的相关研究进展做简要综述，并比较其与mGPCR间的异同，最后讨论其在疾病发展及药物治疗中可能的作用。

1 nGPCR的来源及其转运机制

1.1 细胞表面来源nGPCR的转运机制 许多GPCR首先被转运至细胞表面，经过激活、内化后再转运至细胞核。在其中一些GPCR中包含经典的核定位信号(nuclear localization signal，NLS)，即一段或两段富含碱性氨基酸残基的序列，该信号随后被核转运蛋白(karyopherin)超家族的特定成员识别为核内蛋白，而后通过小GTP酶和(或)importin机制经核孔复合体进入细胞核。例如凝血因子Ⅱ受体1(又称蛋白酶激活受体2，coagulation factor Ⅱ receptor-like 1 或 protease activated receptor 2，F2RL1或PAR2)在被配体激活并内化后，其中含有的两段NLS被importin β1识别，从而允许其在分选蛋白nexin11和动力蛋白dynein的协助下沿着微管从视网膜神经节细胞表面转移到细胞核[4]。与F2RL1相似，激动剂激活催产素受体(oxytocin receptor，OTR)导致β-arrestin介导其发生内化，随后核转运蛋白transportin-1与受体C端的NLS结合，将其转运至细胞核[5]。……