徐贤军 陆伦根

丙型肝炎病毒(HCV)在全世界范围内引起了严重的健康问题。HCV感染被认为是肝脏相关疾病(如肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌)的主要危险因素之一。当HCV克服宿主固有和适应性免疫防御后，急性HCV感染转变为慢性HCV感染(60%～80%)[1]。肝纤维化是慢性HCV感染引起组织损伤后伤口愈合的结果，其特点是细胞外基质(ECM)过度累积，超过肝脏的降解能力。以干扰素(IFN)为基础的治疗方案可在一定程度上治疗HCV患者，但患者对此治疗方案的耐受性较差。一种新型高效的直接抗病毒药物(DAAs)可治愈HCV及其相关肝脏疾病，包括晚期肝纤维化、肝硬化和肝硬化并发症[2]。抗HCV治疗的主要目标是达到持续病毒学应答(SVR)，SVR定义为抗HCV治疗后，血清HCV RNA检测为阴性[3]。本文主要总结HCV根除或SVR后，肝纤维化逆转基础和临床治疗前景。

在肝纤维化中，肝星状细胞(HSC)活化为肌成纤维细胞，产生ECM，ECM沉积在肝实质中，最终破坏肝脏的结构和功能。活化的HSC是纤维化形成的关键因素，相应驱动肝纤维化形成的细胞外信号。实验动物模型中，损伤解除后活化HSC的命运至少有3个方向：一是从活化状态恢复到静止状态；二是活化HSC的凋亡或自噬；三是活化HSC的衰老[4-6]。此外，在细胞模型中，HSC也可从活化状态恢复到静止状态。

当肝损伤解除时，HSC从活化状态转变为静止状态，但是与真正静止的HSC相比，它们重新被激活的速度更快。有研究表明转录因子Tcf21可以使活化的HSC恢复到静止状态[7]。其他参与HSC静止的转录因子包括LhX2、GATA4/6、PPARγ、RARβ、NF1等[7]。这些和DAN结合的转录因子可以影响基因表达，过表达这些转录因子可以使损伤肝脏中活化的HSC进入静止状态(如Tcf21)。……