薛芮 范建高

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种以肝细胞脂肪变、气球样变、炎症和纤维化为特征的慢性、进行性肝病。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征患病率的上升，NASH已成为全球慢性肝炎和终末期肝病的最常见病因[1]。NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病谱中病情恶化的关键环节，25%左右的非酒精性脂肪肝(NAFL)患者可进展为NASH，30%以上的NASH患者有发展为肝硬化或肝细胞癌(HCC)的可能[2]，然而至今尚无特效药物获批用于NASH的治疗[3]。为此，研究NASH的发病机制及潜在药物治疗靶点至关重要。

研究发现，胆汁酸作为信号分子与受体结合，在NAFLD/NASH发生、进展和消退中起关键作用[4]。2015年FLINT试验中期结果“奥贝胆酸(OCA)通过激活法尼醇X受体(FXR)可以降低NASH患者的NAFLD活动性评分(NAS)及纤维化程度”引起业界关注[5]。

一、FXR改善NASH的机制

FXR是一种核受体，在肝脏、小肠、结肠、肾脏、肾上腺和卵巢组织均有表达，以肝脏和肠道的表达最为丰富。FXR活化后通过调节胆汁酸稳态、脂质代谢、炎症反应以及肝纤维化、肝脏再生等环节参与NAFLD的发生和发展[6]。肝脏FXR激活后主要通过小异二聚体配体(SHP)依赖的方式干扰肝细胞脂肪酸的摄取、抑制脂质合成、促进线粒体脂肪酸氧化和脂质转运，从而改善肝脏脂肪蓄积[7]。最近一项研究表明，肝细胞内过量的游离脂肪酸(FFA)可以激活法尼醇X受体-环磷腺苷效应元件结合蛋白通路，从而抑制肝细胞自噬；通过抑制甘油三酯的分解和降低FFA和脂毒性物质的产生，从而抑制肝细胞凋亡[8]。Kim等[9]研究发现，肠道FXR激活后诱导成纤维细胞生长因子15/19(FGF15/19)表达，并通过门脉系统进入肝脏，导致SHP磷酸化，从而招募DNA甲基转移酶3a结合到脂质生成基因，抑制其表达并减轻肝脏脂肪蓄积。……