张鑫赫 综述，田昊宇，李异玲 审校

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是由于自身免疫反应导致的肝内小胆管破坏和肝内胆汁淤积而引起的一种慢性自身免疫性肝病。本病在中老年女性中好发，血清碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰转肽酶(GGT)升高[1]，血清抗线粒体抗体(AMA)阳性，约50%患者存在抗核抗体(ANA)阳性。一般，有15%～40%PBC患者血清AMA阴性，其中ANA阳性率高达85%，抗SP100和抗GP210也可阳性。乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床表现[2]。一旦出现瘙痒，疾病进展快。PBC的发生是在遗传因素与环境因素共同作用下发生的自身免疫反应导致的疾病，可因胆汁酸毒性和胆管周围炎导致肝脏纤维化、肝硬化和肝细胞癌。本文综述了目前治疗PBC的药物和非药物措施。

1 药物治疗

1.1 熊去氧胆酸(UDCA) UDCA能够增加胆汁的分泌，减轻胆管和肝细胞的损害，发挥抗炎和免疫调节作用，是目前治疗PBC唯一的一线药物。除了改善PBC患者的肝生化指标，UDCA还能起到抗纤维化作用，但是详细的作用机制还不清楚。最新的一项大鼠实验研究发现UDCA通过抑制肝星状细胞产生胶原蛋白并抑制自噬和细胞活性而发挥抗纤维化作用[3]。尽管UDCA能够改善PBC患者的预后，但是约40%患者对UDCA治疗无应答或应答较差。UDCA的应答标准有巴塞罗那、巴黎、鹿特丹和梅奥标准，其中巴塞罗那标准为UDCA治疗1年后血清ALP降低40%或降至正常，巴黎标准为UDCA治疗1年后血清ALP<3 ULN，AST<2 ULN，胆红素≤1 mg/dL，而UK-PBC评分和GLOBE评分是UDCA应答常用的应答预测模型。究竟哪些因素与UDCA治疗应答反应有关呢？大量文献证实男性比女性相关症状少、诊断时间长、应答低、预后差，可能与男性自主症状和疲劳程度低于女性有关[4]。发病年龄也是另一个影响治疗应答的自身因素。发病年龄小于45岁者应答率较低[5]。肝功指标中ALP和胆红素与UDCA应答息息相关[6]。胆红素升高说明胆汁排出通道受阻。大部分铜通过胆汁排除，铜在肝脏内长时间停留可能与治疗后胆红素应答率差有关。大部分PBC患者为自身抗体AMA阳性，但是随着对PBC认知的加深，越来越多的患者是AMA阴性PBC，其中抗gp210阳性往往与UDCA低应答密切相关[7]。最近韩国的一项研究发现在血细胞分析中，中性粒细胞与淋巴细胞比值大于2.46会导致低UDCA应答，这可能是因为其比值与全身炎症反应相关[8]。亚临床期PBC指AMA阳性而生化指标正常的患者，这部分患者是否需要UDCA治疗尚未达成共识，支持者认为UDCA不仅可以改善生化指标，而且可以延缓组织学进展，UDCA能够提高无肝移植生存率，早期治疗应答率高，预防治疗能减少肝移植后PBC复发，而反对者认为亚临床期病情进展较慢，且UDCA对于生化正常的患者治疗效果不明显。对UDCA应答不良或不应答的PBC患者被称为难治性PBC。目前认为，有许多原因可导致难治性PBC，包括UDCA使用的剂量、生产厂家、合并用药、患者的饮食、依从性和环境等诸多因素，还可能有患有PBC-AIH重叠综合征、同时合并有其他病毒性肝炎，如HBV/HCV感染、血脂异常、同时存在的脂肪性肝病、合并有遗传或代谢性肝病、同时伴有多种自身免疫性疾病、晚期PBC等。这些患者除了改变UDCA的治疗剂量外，最主要是通过二线药物以及其他非药物方法进行治疗。

1.2 贝特类药物 贝特类药物通过与PPARα受体结合，减少白细胞激活剂和炎症介质的产生，参与PPAR介导的抗炎和免疫调节过程[9]，减轻胆管的损伤，改善胆汁酸代谢。……