段胜仲

牙周微生态失衡不仅是牙周病等口腔疾病的重要病因，而且与多种严重危害人类健康的重大慢性病密切相关。牙周炎是牙周微生态失衡的常见表征，主要由牙菌斑生物膜长期作用引起，是一种累及深层牙周组织的牙周病，已被世界卫生组织列为危害人类健康、需要重点防治的慢性疾病之一[1]。全球重度牙周炎患病率高达11.2%，已成为世界第六大流行疾病[2]。第四次全国口腔流行病学调查结果显示：我国中老年人牙周健康状况差，55～64岁牙周健康率仅为5%，牙龈出血、深牙周袋的检出率明显上升。牙周炎成为重要的公共健康问题不仅是因为高患病率，也是因其可导致口腔功能障碍，降低生活质量，对全身健康造成严重不良影响。研究表明，牙周反复慢性感染及其引起的宿主免疫炎症反应，不仅对牙周支持组织造成严重破坏，也是高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病的重要风险因素[3-5]。

牙周炎的微生态失衡主要表现在龈下菌斑中微生物丰度和多样性较健康组显著增加，并且在各分类水平上均能观察到牙周炎相关的微生物[6]。例如在门水平，牙周炎患者的龈下菌斑中螺旋体、厚壁菌门、拟杆菌门、互养菌门和绿弯菌门显著增加，而变形菌门和放线菌门则在健康人的龈下菌斑明显富集[7]。在种水平，牙周炎患者的龈下菌斑中龈沟产线菌、牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)、具核梭杆菌、齿垢密螺旋体、福赛坦氏菌和中间普氏菌等微生物显著增加，而在健康牙周富集的微生物主要包括缓症链球菌、奥斯陆莫拉菌、琼氏不动杆菌和毗邻颗粒链菌等，显示了健康牙周和微生态失衡的牙周具有不同的微生物群落特征[8-9]。这些微生物组成的变化及其与宿主互相作用的改变，不仅推动牙周炎的发生发展，而且可能是牙周炎与心脑血管疾病之间关联的关键纽带。

1 牙周微生态失衡与高血压

高血压是心脑血管疾病死亡的重要原因，其患病率高，累及约30%的成人。牙周炎和高血压最早的研究可以追溯到1998年，Ogawa等的一项流行病学研究指出社区牙周指数在高血压患者中更高[10]；Hujoel等在2000年的回顾性研究表明，与对照组相比，牙周炎组患者的收缩压升高12.4 mmHg而舒张压升高6.4 mmHg[11]；随后越来越多的横断面研究报道了高血压与牙周炎之间存在关联，并且二者相互影响。因此Tsioufis等于2011年提出了“牙源性高血压”的概念[12]。国内张丽等报道牙周炎与高血压之间存在独立关联[13]。

除了回顾性研究和横断面研究之外，D'Aiuto等的一项随机对照研究表明，在重度牙周炎患者中，牙周治疗显著降低患者的收缩压[14]；而Czesnikiewicz-Guzik等在另一项随机对照研究中发现牙周强化治疗对降低血压更为有利[15]；Vidal团队则发现对难治性高血压患者进行非手术性牙周治疗可以显著降低血压和心血管风险指标[16]。国内Zhou 及同事的随机对照研究表明，在不进行任何降压药物治疗的情况下进行牙周强化治疗可以降低患有牙周炎的高血压前期患者的血压[17]。

迄今的绝大多数关于牙周炎和血压的研究报道仍聚焦在这两种疾病的临床表现上。尽管Park等的研究表明改善口腔卫生将会降低心血管疾病的口腔风险因素[18]，但是关于口腔微生物是否在这两种疾病中起介导作用，相关的探讨却很少。Vanhatalo等认为将口腔微生物与高血压联系起来的可能机制是通过硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮途径调节血管内皮功能，从而调节血压[19]。Tonetti 等则探讨了治疗牙周炎和内皮功能之间的关系[20]。Nakamura 和Czesnikiewicz-Guzik等分别报道了在动物实验中，主要的牙周致病菌P.gingivalis通过对血管内皮功能和免疫的影响加重高血压[21-22]。

总之，越来越多的证据支持牙周炎与高血压之间密切相关，通常相互加重，而口腔微生物则可能是介导这种关联的关键介质。虽然牙周炎与高血压的相关性已经比较明确，但国内的相关研究仍然较少，具体的致病机制也需要更多的研究来解析。

2 牙周微生态失衡与动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病，又称缺血性心脏病)占所有心血管疾病的46%，它是以冠状动脉粥样硬化为基础病变，多因素协同作用引起管腔狭窄或阻塞从而造成心肌缺血、缺氧或坏死。冠心病急性发作出现的心肌梗死是导致心力衰竭及心源性死亡的主要原因，并且其发生率呈现逐年升高及年轻化的趋势。临床研究显示，牙周炎和动脉粥样硬化的发展存在明显的正相关。2006年，Kim等首次系统性地阐述了牙周病可作为冠心病的独立危险因素[23]。

最近，Jönsson等通过临床队列研究揭示，牙周疾病越严重的患者动脉斑块面积也越大[24]。除了两者的相关性外，患者的动脉粥样硬化斑块样本中检出牙周致病菌也提示两者之间可能存在的因果关系。1999年，Chiu等首次在患者的动脉粥样硬化斑块中检出了P.gingivalis[25]。随后，多项研究通过多种检测手段也证实了牙周致病菌在患者动脉粥样硬化斑块中的存在，其中P.gingivalis的检出率和丰度最高[26-29]。

机制方面，牙周炎通过几种可能的途径促进动脉粥样硬化。首先，牙周致病菌可以通过系统性感染和直接定植于斑块的方式，促进炎症反应、加重内皮损伤。国内Xie等最新研究揭示，P.gingivalis可以直接入侵人血管内皮细胞，增强氧化应激和炎症反应，促进动脉粥样硬化[30]。其次，牙周致病菌可以促进泡沫细胞的形成。2003年，Qi等首次报道P.gingivalis或其脂多糖可以显著促进鼠源巨噬细胞形成泡沫细胞[31]。Giacona等的研究则进一步表明P.gingivalis同样可以促进人源巨噬细胞向泡沫细胞转化[32]。Lakio等揭示另一种牙周致病菌伴放线聚集杆菌的脂多糖也可以促进巨噬细胞向泡沫细胞转化[33]。最后，牙周致病菌可以影响血脂水平。血脂水平的升高对加重动脉粥样硬化有最直接的作用。2017年，整合了19篇文章的荟萃分析发现，牙周炎的严重程度与低密度脂蛋白和甘油三酯浓度呈正相关、与高密度脂蛋白浓度呈负相关[34]。动物实验研究显示，口腔感染四种牙周致病菌(P.gingivalis、具核梭杆菌、齿垢密螺旋体、福赛坦氏菌)可以显著升高小鼠血清中总胆固醇和总甘油三酯的水平[35]，但是牙周致病菌升高血脂水平的机制尚不明确。

以上研究提示，牙周炎可能通过多重机制促进动脉粥样硬化，需要进一步探索。同时，多种牙周致病菌在牙周微生态失衡与动脉粥样硬化中的作用也有待深入研究。

3 牙周微生态失衡与心肌梗死

关于口腔健康与心肌梗死相关性较早的报道是Mattila等于1989年发表在BMJ上的一项研究，他们通过病例对照研究发现急性心肌梗死患者的牙齿健康状况明显比对照组差[36]。随后DeStefano 等又通过大样本研究发现在分析的9 760名受试者中，患有牙周炎的受试者冠心病风险相对于无牙周疾病的受试者增加了25%；牙结石的程度也与冠心病的发病率增加有关[37]。后续的报道中，Mattila团队的研究结果继续支持牙周炎作为心肌梗死的风险因素[38]。Rutger等发现，在常规牙科治疗中表现出牙齿周围骨质丢失的临床表现可以预测将来发生急性心肌梗死的风险，并建议此类患者应转诊接受相关检查和治疗[39]。Holmlund 等在一项长达12年的随访中也报道了牙齿数目可以作为心血管死亡的预测变量[40]。Geismar等的研究表明牙周疾病与冠心病之间存在正相关，这与其他几项研究的结果一致[41]。Beck和Liljestrand的团队分别发现，冠状动脉疾病和牙周疾病之间除了存在临床表征上的相关性之外，不同类型的口腔微生物也与冠状动脉疾病之间存在相关性[42-43]。Yu和其同事在一项样本量达39 863例，平均随访时间长达15.7年的前瞻性队列研究中发现，在从未患过牙周炎的志愿者中，其心肌梗死发生率显著低于发生过牙周炎的志愿者[44]。

口腔微生物与心肌梗死的相关研究也有所开展。Kommedal等通过16S rRNA测序发现，来自各种疑似人类细菌感染的心血管样本中口腔细菌的阳性率较高[45]。Pessi等采用实时定量聚合酶链反应分析了ST段抬高型心肌梗死患者的血栓抽吸物和动脉血，检测到几种口腔细菌的DNA和肺炎衣原体，并得出结论——口腔感染和口腔细菌可能与急性冠状动脉血栓形成有关[46]。Stein团队则发现急性心肌梗死患者中所有牙周病原体的含量均过高，并且与牙周袋深度和临床附着丧失程度呈正相关，证实了牙周炎与心肌梗死之间存在关联，其中P.gingivalis可能是心肌梗死的潜在风险指标[47]。除了临床试验，研究人员在一些动物实验中，对牙周炎与心肌梗死之间的因果关系进行了探讨。Hanatani等发现牙周病原体感染可能通过炎症细胞浸润而恶化心肌梗死后的心室重构[48]；Holmlund、Akamatsu、Shiheido、DeLeon-Pennell等团队均发现P.gingivalis可以通过免疫炎症等不同作用方式和机制加重心肌梗死[49-52]。

综上，越来越多的证据支持牙周炎和心肌梗死之间存在相关性，它们之间通常呈相互加重的关系，而口腔微生物则是介导这种相关性的重要因素之一。目前，虽然牙周炎与心肌梗死的相关性已经比较明确，但国内的相关研究仍然较少，且具体的致病机制需要更多深入的研究来阐明。

4 牙周微生态失衡与心肌肥厚和心力衰竭

病理性心肌肥厚是心力衰竭的重要病因。Shimazaki在2004年的研究表明，牙周炎的平均探诊深度、平均附着丧失、缺牙数量和菌斑指数与左心室肥厚相关[53]。在多因素分析中，牙周袋越深的患者，左心室肥厚的风险越高；附着丧失程度越重的患者，左心室肥厚的风险也越高。2005年，Franek等也证实了慢性牙周炎与肾移植患者左心室质量增加之间的关系，他们发现在肾移植患者中，与无牙周炎患者相比，牙周炎患者左心室肥厚更加显著[54]。2010年，Franek等研究发现在2型糖尿病患者中，牙周炎也与左心室肥厚呈正相关。这些临床观察明确显示牙周炎的严重程度和左心室肥厚之间存在直接联系[55]。

2006年，Lee等在细胞实验中发现P.gingivalis可通过一系列信号通路的激活诱导心肌细胞肥大[56-58]。有学者发现，P.gingivalis可以通过氧化应激加重实验动物的病理性心肌肥厚[59-61]。Köse等于2017年在实验大鼠中也发现，牙周炎导致全身炎症状态，引起冠状动脉微血管内皮的氧化应激，活性氧的产生增加，促进病理性心肌肥厚[62-63]。

Fröhlich等于2016年开始探究牙周炎和心力衰竭之间的相关性。他们发现，相较一般人群，慢性心力衰竭患者牙周炎的患病率及严重程度更高[64]。Czerniuk团队在同时患有牙周炎和慢性心力衰竭的患者中证实，完善的牙周治疗可以显著降低心力衰竭血清标志物的水平[65]。Dekker等也进行了类似的实验，发现口腔炎症状况越显著，心力衰竭分级越严重[66]。随后Holmlund和Lee的研究都发现了代表口腔健康的牙齿脱落数与心血管事件如心力衰竭、心肌梗死等呈剂量依赖关系，而牙周炎是牙齿松动脱落的最主要原因[67-68]。

Aoyama等发现，心血管疾病患者血清中抗P.gingivalis抗体水平高的患者表现出较高的心力衰竭发病率，同时平均探诊深度和附着丧失程度也明显升高，说明牙周炎程度更重。该研究提示了P.gingivalis在关联牙周炎和心力衰竭中的重要性[69]。Park和Chang的临床研究表明，通过频繁的刷牙或专业的口腔清洁来改善口腔卫生可以降低心血管事件如房颤、心力衰竭和心肌梗死的发生率[18,70]。

从这些研究结果可以看出，过去对牙周炎与心肌肥厚和心力衰竭的相关研究开展较少，而且主要集中在临床试验。口腔微生物在心肌肥厚和心力衰竭中的作用研究处于起步阶段。

5 牙周微生态失衡与缺血性脑卒中

临床横断面研究、队列研究和病例对照研究基本证实了牙周炎与缺血性脑卒中之间的密切相关性[71]。来自欧洲、北美和亚洲等5个不同国家的临床研究表明，牙周炎是缺血性脑卒中的危险因素[72]。但是在动物模型方面，目前仅有Chi 等发现细菌脂多糖注射诱导的牙周炎加重血栓诱发的缺血性脑卒中[73]。而O'Boyle等研究报道，通过丝线结扎和细菌脂多糖注射诱导的牙周炎对大脑中动脉阻塞诱导的急性脑卒中没有影响，对远端大脑中动脉永久阻塞诱导的脑卒中也没有影响[74]。因此，关于牙周炎及口腔微生物对缺血性脑卒中的作用还需要大量深入的研究。

6 结 语

已有的研究结果显示了牙周炎和牙周微生态失衡在高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭、脑卒中等多种心脑血管疾病中的重要作用。然而，牙周炎与这些心脑血管疾病的因果关系尚需建立或进一步完善；牙周微生态失衡在其中所起的关键作用也还需要被进一步证实；口腔微生物及其代谢产物与宿主之间的相互作用尚待系统地解析，具体机制有待详尽地阐明。未来这方面的深入研究有望在口腔疾病和心脑血管疾病之间架起桥梁，为口腔疾病和心脑血管疾病的联合防控提供更多的依据，也为这些疾病的防治提供新的思路。