张 悦，李 华

放射治疗是肿瘤传统的三大医疗手段之一。随着胸部肿瘤发病率逐年上升，患者人数日益增多，胸部放疗患者也逐年增加。然而，肺是辐射敏感器官，即使使用先进的放疗技术，如三维适形和调强放疗，在多射野照射模式下正常肺组织仍不可避免受到低剂量辐照而损伤，导致放射性肺炎（radiation-induced pneumonitis,RIP）和放射性肺纤维化的发生，肺功能恶化、呼吸功能衰竭甚至死亡[1]。常见的肺癌放疗模式中，三维适形放疗的RIP发生率大概在30%-35%，调强放疗（intensity modulated radiotherapy, IMRT）大概有29%-32%[2]，基于容积调强放疗(volumetric modulated arc therapy,VMAT)大概为24%-29%[3-4]。RIP是一种与放疗相关的亚急性毒副作用，并且有高风险向放射性肺纤维化(ra⁃diation pulmonary fibrosis,RPF)转变[5,6]。

1 放射性肺损伤及其发病机制

目前临床放疗多采用高能X射线，可直接断裂细胞核内双链DNA，引发细胞死亡；同时可刺激细胞胞浆线粒体产生内源性游离活性氧(reactive oxygen spe⁃cies,ROS)，并在数小时内持续增加，导致线粒体功能障碍，受损线粒体的残留物在细胞内产生更多的ROS[7]。肺内正常组织受辐射引发的DNA直接损伤或者ROS 间接介导的肺泡损伤，主要是I 型和II 型肺泡上皮细胞以及内皮细胞受损。这些肺组织细胞受损后分泌促炎因子、趋化因子，损伤相关分子模式（dam⁃age-associated molecular patterns, DAMPs）分子，募集淋巴细胞等免疫细胞到辐射损伤部位进行修复。因此，RIP的发生与放射线所致DNA双链断裂损伤密切相关。ATM(ataxia telangiectasia mutated,ATM)是DNA双链断裂(DNA double-strand breaks, DSBs)修复通路中重要的DNA 修复酶，通过调控ATM 蛋白磷酸化下游靶蛋白参与DNA双链断裂修复通路而发挥作用。

2 ATM蛋白在放射性损伤过程中的作用

研究表明，DNA修复基因的遗传变异可调节患者对放疗的敏感性，个体DNA修复能力的差异使患者对辐射诱导的放射性损伤有不同的反应。……