贺燕燕 刘一品

滨州医学院烟台附属医院消化内科 (山东 烟台， 264100)

1 肝硬化及小肠细菌过度生长的简介

肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，是肝脏病理学终末期表现。在我国引起肝硬化的病因主要以病毒性肝炎为主[1]。肝硬化主要的临床表现为肝功能减退和门静脉高压[1]。小肠细菌过度生长(SIBO)是一种以小肠细菌种类改变和(或)数量增加为特征的综合征[2]。SIBO的临床表现没有特异性，常见症状有腹痛、腹泻、腹胀、便秘等。

2 肝硬化患者发生SIBO的发病机制

2.1 小肠运动功能减退 当肠道运动和运输功能受损时，细菌就会在肠道内积聚[3]。肝硬化患者的肠道微生态存在紊乱，这在一定程度上归因于小肠运动能力下降[4]。肠道运动是由移行运动复合物(MMC)促进的，这是一种触发蠕动波并通过肠道运输内容物的电活动波。当这些运动复合物出现异常时，肠道内容物停滞，导致细菌定植和过度生长[5,6]。Scott等[7]报道了MMC循环被破坏的大鼠有小肠细菌过度生长。Gupta等[8]研究102例肝硬化患者，其中合并轻型肝性脑病者57例，不合并肝性脑病者45例，通过研究两组患者的口-盲运输时间(OCTT)及SIBO，得出合并SIBO的患者推迟了OCTT，使得小肠运动缓慢的结论。Van Thiel等[9]研究表明SIBO本身可能导致肝硬化患者延迟OCTT，抗生素治疗已被证明可以改善肝硬化患者的OCTT，由此推测可能是细菌的过度生长改变了小肠的运动。

2.2 胆汁酸分泌减少 当肝脏受损时，肝脏合成功能降低，胆汁酸分泌明显减少。胆汁酸有抑菌作用[10]，故肝硬化常合并SIBO。Lorenzo-Zu′niga等[11]给予肝硬化腹水大鼠共轭胆汁酸后，发现大鼠胆汁分泌增加，小肠内细菌增殖受到抑制，细菌移位减少，内毒素血症减少，生存时间延长。

2.3 免疫功能下降 肝脏的血窦中有一种星形细胞(库普弗细胞)，这类细胞不仅可以产生对付各种病原微生物的抗体，而且自身具有吞噬功能。肝脏在经历慢性炎症、脂肪样变性、肝细胞减少、弥漫性纤维化及肝内外血管增殖等病变后，逐渐发展为肝硬化。肝纤维化发展的同时，伴有显著的肝内外血管异常增殖，从而使肝窦内皮细胞窗孔变小，数量减少，肝脏库普弗细胞吞噬功能降低，内毒素清除能力下降。肝硬化时肝脏合成功能下降，补体生成减少，免疫调理及吞噬细胞的功能下降，导致致病菌经门腔静脉系统进入体循环[12]。从而导致SIBO。

2.4 肠-肝循环 “肠-肝轴”的概念是1998年由加拿大学者马歇尔提出[13]，即当肠屏障功能受损，大量的细菌及其代谢产物进入门静脉系统，激活肝脏固有免疫系统如库普弗细胞，后者释放一系列炎性因子，各种细胞因子、炎症介质之间相互作用构成了一个复杂的网络结构，从而进一步造成肠道黏膜及远隔器官损伤。 肝硬化晚期患者常出现肝功能损害及门静脉高压，其中门静脉高压会影响肠肝循环，使循环的内容物包括细菌在肠道停留时间过长，引起SIBO[14]。

3 SIBO的诊断

传统上SIBO的诊断金标准一直是空肠抽吸物的培养，2017年《美国胃肠病学杂志》发表的《北美共识：胃肠道疾病中的氢和甲烷呼气试验》中推荐[15]，小肠液细菌培养的菌落计数>1×103CFU/ml可诊断为SIBO。但空肠抽吸存在一定的局限性，包括操作困难和侵袭性，成本高，口咽菌群污染的可能[16]。目前诊断SIBO的基本方法是用葡萄糖或乳果糖进行氢呼气试验[17-20]。当患者存在SIBO时，糖类物质进入到结肠之前就被小肠内过度生长的细菌酵解而产生氢，氢经过肠黏膜吸收并弥散入血后由肺排出，故可以通过测定呼出气中的氢量而判断有无SIBO。有研究表明，少部分患者肠道内存在有产甲烷的细菌，它可以将氢气转变为甲烷，从而使氢呼气试验结果无效，故同时检测呼气中甲烷的含量可提高SIBO的检出率[2]。北美共识中也推荐了在呼气试验中建议同时检测氢气、甲烷和二氧化碳的含量。侯妮等[21]通过临床研究得出核素示踪乳果糖氢呼气试验是一种较为准确、简便易行的SIBO诊断方法。另外，高通量测序、宏基因组学和其他组学的出现，为我们提供了工具，可以准确地描述给定位置的完整微生物种群，通过宏基因组学预测其功能，甚至使用代谢组学测量它们实际产生的结果[22]。但是目前应用上述方法对SIBO的研究相对较少。

4 SIBO与肝硬化常见并发症的关系

4.1 SIBO与肝性脑病 肝性脑病(HE)是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流(以下简称门-体分流)异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征[23]。Gupta等[8]研究发现SIBO在肝硬化合并HE患者中的患病率高于未合并HE患者。高晓等[14]的研究表明肝硬化合并有SIBO患者的轻型肝性脑病检出率明显高于未合并SIBO的患者。

4.2 SIBO与自发性腹膜炎 自发性腹膜炎是指非腹内脏器感染引起的腹膜炎。Llovet等[24]在肝硬化动物模型中，发现SIBO与自发性细菌性腹膜炎的发生有关。肝硬化患者发生自发性腹膜炎主要是因为细菌移位。肝硬化合并SIBO时，由于肠道细菌过度生长、免疫力低下和肠壁通透性的改变，肠道细菌可通过淋巴系统或直接通过屏障作用减弱的肠壁进入腹腔而导致自发性腹膜炎。Maslennikov等[25]通过系统回顾与荟萃分析得出肝硬化患者SIBO与自发性腹膜炎有关(P=0.008)。

5 SIBO的治疗

5.1 益生菌 2017年一项荟萃分析报告称，益生菌组患者SIBO清除率显著高于非益生菌组(RR=1.61；95%置信区间，1.19～2.17；P<0.05)，提示补充益生菌可有效清除SIBO，但对SIBO预防无效[26]。潘美云等[27]通过临床试验发现复方乳酸菌胶囊对肝硬化患者的SIBO有显著疗效。

5.2 抗生素 有研究表明，利福昔明在肝脏疾病中发挥有益作用[28]。利福昔明是利福霉素的衍生物，通过抑制细菌RNA合成，发挥抗菌作用，对需氧菌和厌氧菌均有杀灭作用。在比较研究中，利福昔明比甲硝唑和四环素更能有效地使异常呼吸试验正常化[29]。利福昔明为当前根治SIBO的主要药物[30]。

5.3 中医药治疗 有研究表明，中医药治疗SIBO可能与抗生素治疗一样有效[31]。高晓[14]的研究表明香连平胃散加减联合西药治疗肝硬化合并SIBO，可改善患者临床症状。曹毅[32]证明了黄连素能够改善肠道菌群紊乱，对SIBO可能有一定的治疗作用，还需进一步验证。

5.4 促胃肠动力药 有研究表明，西沙必利可增加肝硬化患者的OCTT和减少SIBO[33]，张顺财等[34]研究认为西沙必利可加速小肠转运时间，调节小肠肠壁通透性，有助于防止小肠细菌和内毒素移位。另有研究表明，西沙必利或普萘洛尔加速肠道运输，也可减少实验性肝硬化大鼠SIBO和细菌移位[35，36]。

5.5 胆汁酸 刘建强等[37]通过给予肝硬化大鼠胆汁酸发现胆汁酸可增加胆汁分泌，抑制肠道细菌过度生长，减少细菌移位和内毒素血症的发生率，服用胆汁酸可能有益于防治肝硬化肠源性细菌感染。Lorenzo-Zúiga等[11]通过给予肝硬化腹水大鼠，共轭胆汁酸后，发现大鼠胆汁分泌增加，小肠内细菌增殖受到抑制，细菌移位和内毒素血症减少，大鼠生存时间延长。

5.6 他汀类药物 他汀类药物已被证明可以通过影响细胞生物合成和直接干扰甲烷产生来抑制甲烷的量[38]，但其是否可应用于临床，还需进一步研究。

5.7 经颈静脉肝内门静脉分流术或肝移植 针对肝硬化的治疗，可通过经颈静脉内门静脉分流术(TIPS)或肝移植，改善小肠运动，缓解SIBO。但其对肠道运动的影响尚未被确认，关于其是否可减少SIBO，还需进一步通过大量临床研究来验证[6]。

6 总结与展望

迄今为止，临床上已经有很多研究表明，肝硬化患者SIBO的发生率明显高于正常人，而且其发生率随着肝功能损害程度的加重逐渐上升。当肝硬化患者合并SIBO时，常常会出现一系列临床表现，所以我们需要早期诊断、早期干预，以提高患者的生存质量。临床上SIBO的诊断以无创的呼气试验应用最广泛，易被患者接受。另外，抗生素、益生菌、中医药等对治疗SIBO均有一定的作用。今后，还需更多的研究来探讨SIBO与肝硬化之间的关系，研究肝硬化合并SIBO的最佳治疗方法，以便更好地改善患者预后。