刘 博 陈 光,2 甘大楠,2 李小科,2 张嘉鑫,2 叶永安,2△

1.北京中医药大学东直门医院 (北京， 100700) 2.北京中医药大学肝病研究所

轻微肝性脑病(MHE)是肝性脑病的初级阶段，一般指肝硬化患者存在可通过精细的智力试验或神经电生理等技术测量的认识缺陷，但临床上无法直接觉察患者认知功能障碍(如无定向力障碍、无扑翼样震颤)，在原发性肝癌、慢加急性肝衰竭及门体静脉分流异常等患者中亦可通过神经心理学测试等诊断为MHE[1-6]。西方国家肝硬化患者中约80%合并MHE[7]；我国有29.2%～57.1%肝硬化患者合并MHE[8]。MHE可在失治、误治情况下进展为显性肝性脑病[9]。由于目前尚无MHE诊断的金标准，缺乏对MHE治疗的高质量随机对照试验研究结果，MHE的治疗选择仍集中在具有酸化肠道、导泻降氨效果的药物[5, 10]。但氨中毒学说仅为MHE发病的其中一个机制[4]，单纯使用乳果糖等降氨药物难以针对MHE发展中涉及的其他促发因素进行治疗，治疗效果有限。既往研究提示，中药治疗MHE具有提高患者智力水平、改善肝功能、降低血氨、避免单用西药造成的不良反应等多种作用[11]。中药煎剂保留灌肠治疗MHE具有“通腑开窍”作用[5, 12]。目前尚缺乏中药灌肠联合西药治疗MHE的综述与证据等级评价，本研究旨在评价常规西药联合中药煎剂保留灌肠治疗MHE的疗效与安全性，以期提供临床决策循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 研究类型为随机对照试验(RCT)。研究对象为符合MHE临床诊断标准的患者：①数字连接实验A(NCT-A)和(或)数字符号实验(DST)异常者；②有慢性肝脏基础疾病的患者，如肝硬化等。试验组患者采用常规西药联合中药煎剂保留灌肠治疗；对照组患者采用常规西药治疗。主要结局指标为NCT-A、DST，次要结局指标包括血氨、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、中医证候疗效及不良反应发生情况。证候疗效判断参照2002年版的《中药新药临床研究指导原则(试行)》[13]：有效为治疗结束后主要症状、体征好转, 证候积分减少≥30%；无效为治疗结束后主要症状、体征无明显改善,甚或加重,证候积分减少<30%。计算公式(采用尼莫地平法计算)：疗效指数= [(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分)]×100%。

1.2 文献排除标准 ①数据不完整或有严重错误；②重复发表或数据重复；③有精神心理或脑血管疾病者；④近期服用镇静剂或中枢神经系统抑制剂者；⑤对照组干预措施包含其他中医疗法，如针灸、中药等。

1.3 文献检索策略 计算机检索英文数据库包括Medline，Embase，Cochrane Library；中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、中文科技期刊数据库(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时间从建库至2020年11月15日。文献发表类型及语种不限。检索策略以 “轻微肝性脑病”、“中药煎剂保留灌肠”、“minimal hepatic encephalopathy”、“随机对照试验”等为主题词，以“亚临床肝性脑病”、“肝硬化轻微肝性脑病”、“灌肠”、“MHE”、“randomized”等为自由词，两者相结合进行检索。

1.4 文献筛选与资料提取 由2位研究者根据预先确定的纳排标准独立筛选文献，提取资料，并进行交叉核对，所遇分歧通过讨论或者咨询第3位研究者判定。对于文献中未报告的必要数据信息，通过电话或信件的方式与通讯作者联系获取。首先将所检索文献导入文献管理软件NoteExpress(V3.2.0.6941)自动查重，并结合手动查重，剔除重复文献，再根据文献标题和摘要初筛，排除明显不符合纳入与排除标准的文献，然后对初筛所获得的文献进一步阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。随后利用Excel提取相关所需内容，如文献第一作者姓名、样本量、干预措施、结局指标等。

1.5 文献的方法学质量评价 参考Cochrane风险偏倚评价工具5.1.0对纳入研究进行质量评价[14]，以明确文献偏倚情况与结果可靠性。评价条目共7项，分别为随机序列的产生、分配方案隐藏、实施者与参与者双盲、结局评估中盲法、不全的结局数据、选择性发表以及其他偏倚。由2位研究者独立进行，并进行交叉核对，所遇分歧通过讨论或者咨询第3位研究者判定。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据分析。连续变量用均数差(MD)表示，分类变量用相对危险度(RR)表示，区间估计均采用95%可信区间(95%CI)。根据试验设计和质量是否存在差异进行方法学异质性的判断。采用I2值和Q检验判断纳入研究的异质性，I2越大，提示异质性越大。若P>0.05，I2≤50%，表明同质性较好，采用固定效应模型(FEM)；若P≤0.05，I2>50%，表明异质性较大，当异质性来源不能用临床异质性和方法学异质性解释时，采用随机效应模型(REM)[14]。当合并结局指标所纳入文献量>10篇，可绘制漏斗图判断是否存在发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

1.7 证据分级评价 采用GRADEprofiler 3.6软件按照GRADE证据分级系统进行证据级别评价。以报告同一结局指标的文献为证据体, 从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面对NCT-A、DST、血氨、ALT、AST、TBil、Alb、中医证候疗效及不良反应共9个结局指标进行GRADE证据分级[15-19]。GRADE证据质量等级分为4级，具体如下[20]。①高：非常确信真实的效应值接近效应估计值；②中：对效应估计值有中等程度的信心，真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性；③低：对效应估计值的确信程度有限，真实值可能与估计值大不相同；④极低：对效应估计值几乎没有信心，真实值很可能与估计值大不相同。

2 结果

2.1 文献筛选 共检索到56篇相关文献，排除重复文献后，剩余28篇，通过阅读标题、摘要排除不符合纳入标准的文献6篇，阅读全文后排除不符合纳入标准的文献9篇，最终纳入13篇文献[21-33]。

2.2 纳入文献的基本特征 见表1。

2.3 纳入文献的质量评价 13篇文献中8篇文献采用随机数字表法分组[24-27, 29, 31-33]，评为“低风险”；3篇文献未说明具体随机方法[21, 28, 30]，评为“不清楚”；2篇文献随机方法按住院先后编码，然后随机分组，评为“高风险”[22, 23]；13篇文献均未报告随机数字的隐藏，评为“高风险”；2篇文献采用盲法，评为“低风险”[31, 32]，11篇文献未采用盲法，评为“高风险”[21-30, 33]。13篇文献均未报告结局评价者是否设盲，评为“高风险”；均未报告结果存在缺失值，评为“低风险”。10篇文献结局指标较完整，评为“低风险”[21-24, 26-29, 31, 32]，3篇文献未报告肝功能结果等，评为“高风险”[25, 30, 33]。13篇文献均未发现其他偏倚，评为“低风险”。

2.4 Meta分析

2.4.1 对NCT-A的影响 经异质性检验，各研究间存在统计学异质性(I2=96%，P<0.000 01)，敏感性分析未发现明确的异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在缩短NCT-A时间方面试验组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-12.03，95%CI(-21.70, -2.36)，P=0.01]，见图1。

图1 对NCT-A的影响

2.4.2 对DST的影响 8篇文献比较了治疗方法对DST的影响[21,23,24,26,28-31]。经异质性检验，各研究间无统计学异质性(I2=34%，P=0.16)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在提高DST得分方面试验组优于对照组，差异有统计学意义[MD=1.09，95%CI(0.39, 1.80)，P=0.002]，见图2。

图2 对DST的影响

2.4.3 对血氨的影响 11篇文献比较了治疗方法对血氨的影响[21-29,31,33]。经异质性检验，各研究间存在统计学异质性(I2=96%，P<0.000 01)，敏感性分析未发现明确的异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在降低血氨水平方面试验组优于对照组[MD=-14.78，95%CI(-21.89, -7.68)，P<0.000 1]，差异有统计学意义，见图3。

图3 对血氨的影响

2.4.4 对ALT的影响 8篇文献比较了治疗方法对ALT的影响[21-24,26,27,31,32]，经异质性检验，研究间存在统计学异质性(I2=66%，P=0.005)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在降低ALT水平方面试验组优于对照组[MD=-7.59，95%CI(-10.79, -4.40)，P<0.000 01]，差异有统计学意义，见图4。经敏感性分析发现，异质性主要来源于王萌[26]的研究，核查纳入标准、干预措施、试验设计等，未发现明显异常。

图4 对ALT的影响

2.4.5 对AST的影响 5篇文献比较了治疗方法对AST的影响[21,23,24,26,32]，经异质性检验，各研究间存在统计学异质性(I2=90%，P<0.000 01)，敏感性分析未发现明确的异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在降低ALT水平方面试验组优于对照组[MD=-14.89，95%CI(-25.63, -4.16)，P=0.007]，差异有统计学意义，见图5。

图5 对AST的影响

2.4.6 对TBil的影响 10篇文献比较了治疗方法对TBil的影响[21-24,26-29,31,32]，经异质性检验，研究间存在统计学异质性(I2=67%，P=0.001)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在降低TBIL水平方面试验组优于对照组[MD=-8.26，95%CI(-11.54, -4.97)，P<0.000 01]，差异有统计学意义，见图6。经敏感性分析发现，异质性主要来源于王萌[26]，核查纳入标准、干预措施、试验设计等，未发现明显异质性。

图6 对TBil的影响

2.4.7 对Alb的影响 6篇文献比较了治疗方法对Alb的影响[22-24,26,28,32]，经异质性检验，研究间存在统计学异质性(I2=93%，P<0.000 01)，敏感性分析未发现明确的异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在提高Alb方面试验组优于对照组[MD=3.31，95%CI(-0.07,6.69)，P=0.05]，提示差异接近有统计学意义，见图7。

图7 对Alb的影响

2.4.8 对中医证候疗效的影响 5篇文献比较了治疗方法对中医证候疗效的影响[21,24,26,29,30]，各研究间无统计学异质性(I2=9%，P=0.35)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在提高中医证候疗效方面试验组优于对照组[RR=1.33，95%CI(1.13,1.57)，P=0.000 6]，差异有统计学意义，见图8。

图8 对中医证候疗效的影响

2.4.9 不良反应 2篇文献报道不良反应[27, 32]，试验组在治疗过程中共有5例患者出现不良反应，其中便溏3例，肛周疼痛2例[32]。对照组在治疗过程中有5例患者出现不良反应，均为腹泻[27]。

2.5 发表偏倚 对主要结局指标NCT-A的文献进行漏斗图绘制，形成的漏斗图基本对称，提示不存在明显发表偏倚。

2.6 证据等级评价 根据GRADE评价证据等级标准，常规西药联合中药煎剂保留灌肠对比常规西药治疗MHE，在神经心理测试结果(NCT-A、DST)、血氨、ALT、AST、TBil、Alb、中医证候及不良反应结局指标的证据等级分别为：低等级、中等级、低等级、极低等级、极低等级、极低等级、极低等级、极低等级、低等级，具体评价内容见表2。

表2 常规西药联合中药煎剂保留灌肠对比常规西药治疗MHE证据结果

3 讨论

MHE属中医“郁证”、“神昏”、“便秘”等范畴，主要病机是腑气不通、上犯清窍，常用治法为“通腑开窍”[12]。中药煎剂保留灌肠使用的主药大黄可作用于肠道、肝脏、肾脏等多个脏器，具有调节胃肠道，抗炎，抑菌，保肝利胆等多种作用[34]，与其他中药合理配伍，以保留灌肠的方式直接作用于肠道，通过通腑泄浊以开窍。本研究发现，常规西药联合中药煎剂保留灌肠治疗MHE在改善神经心理学测试结果(NCT-A、DST)、降低血氨、提高中医证候疗效上均优于对照组。

中医理论认为肝与大肠相通[35]，现代医学肠-肝轴理论也证明了肝脏与肠道在生理和病理上的相互关系[36]。“六腑以通为用，以降为顺”，中药煎剂保留灌肠的通腑效用直接帮助肠道完成传导功能，疏导气机，进而有利于肝脏疏泄功能的恢复。本研究发现，常规西药联合中药煎剂保留灌肠治疗MHE在改善肝功能上优于对照组。

中药煎剂保留灌肠属于中医治法中的下法。试验组与对照组患者均发生腹泻等不良反应，提示临床具体应用中药煎剂保留灌肠时应注意观察患者的大便情况，及时调整用药方案，防止因腹泻而导致电解质紊乱、诱发其他并发症。

本研究的局限性：①纳入的13篇文献缺乏对随机方法的详细描述，在盲法应用方面有所欠缺，存在一定偏倚；②纳入的研究在MHE诊断标准及受试者基础疾病方面具有一定异质性，存在选择性偏倚；③结局指标证据等级较低，常规西药联合中药煎剂保留灌肠治疗MHE的有效性及安全性尚待更多高质量的研究加以证实。