原野 刘洋 徐志云

1 受体相互作用蛋白激酶1与坏死性凋亡

坏死性凋亡为细胞死亡的一种裂解形式，其特征是质膜完整性迅速丧失并释放促炎性细胞内容物[1]，同时释放损伤相关分子模式并激发免疫应答[2]。因其高度依赖细胞信号通路的调控，故也被称为“程序性坏死”。坏死性凋亡级联反应信号可由炎性介质，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、内毒素和Fas分别通过肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)、干扰素受体(IFNR)、TLR3/4和Fas/TRAILR传递并启动[3-4]。

受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)是RIP家族中第一个成员，是一种细胞内信号蛋白，其结构包含N端激酶域、中间域、RIP同型相互作用基序域和C端死亡域。PIPK1在炎性反应和坏死性凋亡的信号级联反应中发挥重要的调控作用[5]。

2 RIPK1在心血管疾病中的作用

2.1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是血管疾病的主要病因之一。研究表明，坏死性凋亡在动脉粥样硬化斑块中被激活，在不稳定动脉粥样硬化斑块中发现RIPK1和磷酸化的MLKL(坏死的最终执行者)表达水平显著升高[6]。使用泡沫细胞的血清饥饿模型模拟动脉粥样斑块中细胞的营养供应不足状态，结果显示RIPK1蛋白水平以及MLKL寡聚显著增加[7]。磷脂转移蛋白(PLTP)与动脉粥样硬化严重程度相关，缺乏该蛋白的小鼠除了动脉粥样硬化中细胞死亡减少外斑块中RIPK1水平也降低。相反，使用腺病毒过表达PLTP则会增加鼠动脉粥样硬化斑块的发生率，并使RIPK1蛋白水平升高[8]。虽然RIPK1缺陷的动物出生后不久就死亡(核因子κβ信号改变和细胞死亡模式改变所致)，但可使用靶向抑制剂探索RIPK1在心血管疾病中的作用[9]。……