邓奇乐，吴介洪，陈吉相

缺血性卒中是全球第二大致死原因，其中动脉硬化性卒中约占37.4%[1]。LDL-C是动脉粥样硬化的主要危险因素[2]，并且降低LDL-C水平是预防缺血性卒中的关键方法之一。目前，他汀类药物治疗是降低LDL-C水平最常用的方法，但有50%的患者即使接受规范的他汀类药物治疗，仍存在再发心脑血管疾病的风险[3]。研究发现钙离子依赖的丝氨酸内切酶新成员前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂可以显著降低LDL-C水平，有助于延缓动脉粥样硬化的进展，并可降低缺血性卒中风险[4]。本文针对PCSK9抑制剂对脂质代谢的影响及其在缺血性卒中治疗中的研究进展进行综述。

1 PCSK9在脂质代谢中的功能

PCSK9也被称为神经细胞凋亡调节转化酶1，在2003年由Seidah等[5]发现，是人类1号染色体上PCSK9基因编码的一种丝氨酸前蛋白转化酶。PCSK9主要在肝脏中表达，在小肠、胰腺、肾脏、中枢神经系统和血管壁中表达较低[5]。LDL-C主要通过肝脏低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）途径被清除。LDL-C与LDL-R结合后，被内化到网格蛋白包被的囊泡中并在溶酶体中降解，随后LDL-R再循环到肝细胞表面持续降低血液中LDL-C水平[6]。PCSK9可与LDL-R结合，使LDL-R在溶酶体中被降解而不能再循环利用[6-7]。在PCSK9基因敲除小鼠中，其外周血LDL-C水平也明显降低，提示抑制PCSK9可能是降低LDL-C的有效靶点[8]。PCSK9抑制剂可以阻断PCSK9与LDL-R结合，减少LDL-R降解，使更多的LDL-R循环到肝细胞表面，从而清除血液中LDL-C。LDL-R还可与载脂蛋白E结合清除富含三酰甘油的极低密度脂蛋白和残留的乳糜微粒，进而增加载脂蛋白B降解[9-10]。……