姜 坤，付远春，徐 虹，宋琳婧，游丽娜（. 安宁市第一人民医院，云南 昆明 65030；.昆明市延安医院，云南 昆明 65005）

奥希替尼由阿斯利康公司研发，是全球首个批准上市的第3代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制药（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），该药克服了第1、2代EGFRTKI耐药问题[1]。相关研究[2]报道，奥希替尼可降低T790M突变非小细胞肺癌患者中枢神经系统进展的风险。2015年11月，经美国FDA批准，该药用于治疗接受EGFR-TKI治疗后EGFRL858R/T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者。2017年3月奥希替尼在中国获批上市，目前国内关于该药的不良反应（adverse drug reaction，ADR）报道较少，但国外已有相关报道，包括一些严重及罕见不良反应报道。基于此，笔者对奥希替尼上市以来致不良反应的个案报道进行分析，旨为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

中文以“奥希替尼”、“泰瑞莎”、“不良反应”、“副作用”等为关键词检索中国知网、万方、维普数据库；英文以“osimertinib”、“AZD9291”、“EGFRTKI”、“adverse reaction”、“side effect”等为关键词检索PubMed数据库，检索时间为2015年11月 - 2021年4月。逐篇查阅，剔除重复和描述不详细报道，共筛选出40篇文献，其中英文文献36篇[3-38]，中文文献4篇[39-42]，涉及43例病例报道。

1.2 统计方法

采用回顾性研究方法，详细阅读40篇个案报道，提取相关信息（患者性别、年龄、联合用药以及ADR发生时间、临床表现及预后等）进行归纳和统计分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

43例患者中，男性16例，女性27例，年龄分布在38 ～ 84岁，以70 ～ 79岁较多（34.88%）。详见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 用法用量

43例患者中，3例（6.98%）使用剂量不符合说明书推荐剂量；剩余40例（93.02%）患者使用剂量为说明书推荐给药剂量（80 mg·d-1，qd）。

2.3 ADR发生的时间分布及临床表现

43例患者共发生52例次ADR，发生时间最短为用药后2 d，最长为用药后1年，其中用药1周～1个月发生ADR最多（14例次，26.92%），见表2。

表2 ADR发生的时间分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及系统/器官及临床表现

奥希替尼所致ADR以呼吸系统损害为主（19例次，36.54%），主要表现为肺炎、间质性肺疾病等；其次为消化系统11例次（21.15%），心血管系统9例次（17.31%），详见表3。

表3 ADR累及系统/器官及临床表现Tab 3 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.5 ADR处理及转归

43例ADR报道中，23例患者停用奥希替尼，好转22例，死亡1例；4例患者对症处理的同时继续用药，好转3例，死亡1例；16例患者暂停用药，其中3例对症处理好转后继续原剂量用药，余13例经对症、支持治疗、调整给药剂量后未再出现相关ADR，全部好转。

3 讨论

3.1 患者发生ADR的基本情况分析

奥希替尼能不可逆性结合EGFR的突变形式——19外显子缺失、L858R、T790M，通过与EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基不可逆共价结合，抑制其下游信号通路，从而发挥抗肿瘤作用[1]。其适应证为EGFR-TKI治疗时或治疗后出现肿瘤进展、并经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗[43]，推荐剂量为80 mg·d-1，qd。本研究收集的病例报道中，2例患者使用160 mg·d-1，1例患者使用40 mg·d-1。在奥希替尼的Ⅰ期临床研究[44]相关结果显示不同给药剂量组的疗效差异无统计学意义，但每日给予80 mg剂量组的ADR发生率最低。建议临床医师用药时权衡利弊，遵照药品说明书用药。

3.2 奥西替尼致呼吸系统不良反应分析

EGFR-TKI常见ADR有皮疹、腹泻、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等[43]。间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以肺间质为主要病变所引起的异质性疾病的统称，其病变特点是局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，严重时可发展为呼吸衰竭和心功能不全[45]。其发生机制可能是因为肺泡Ⅱ型上皮细胞表达EGFR，参与肺泡壁的修复，而EGFR-TKI和抗EGFR单抗二者在抑制肿瘤生长的同时，也抑制了气管上皮细胞的生长和损伤的修复而加重肺损害[43]。本研究收集的奥希替尼病例报道中，呼吸系统、消化系统和心血管系统ADR发生率较高，其中肺炎、间质性肺疾病患者共计17例，14例年龄≥55岁。相关研究[46]表明，高龄患者（年龄≥55岁）是EGFR-TKI相关性间质性肺疾病的危险因素之一。建议临床应用奥希替尼时重点关注高龄患者是否有咳嗽、呼吸困难、发热等呼吸系统相关症状。EGFR-TKI导致的ILD虽然发生率较低，但可危及生命。本研究收集的病例中，呼吸系统ADR最早发生在给药后2 d，最长在用药后9个月，其中1例患者积极对症支持治疗后仍死亡。EGFRTKI相关性肺疾病起病方式多样，既可表现为急性或亚急性起病，也可表现为慢性隐匿起病，逐渐进展至呼吸衰竭[43]。这也提示临床使用EGFR-TKI前，应对患者进行ILD危险因素评估；治疗期间加强对患者呼吸功能的监测和影像学检查，做到早发现、早停药、早治疗。

3.3 出现ADR后再用药问题探讨

相关文献[43]报道，发生EGFR-TKI相关性间质性肺疾病时，应对其ADR进行分级，建议3级以上患者永久停药，1 ～ 2级患者待肺间质损伤消退或治愈后，全面评估临床获益与潜在风险，且无其他全身系统治疗药物可供选择时，方可再次使用EGFR-TKIs。然而，大多数患者服用第一代或第二代EGFR-TKIs 9 ～14个月后会产生耐药，EGFR的20号外显子T790M突变是最常见机制，发生率高达50%[47]。以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI用于克服T790M突变介导的获得性耐药取得了显著疗效。目前，奥希替尼为最新一代EGFR-TKI，多为二线及其以上用药。高宝安等[48]报道对于出现ILD的患者接受再次使用EGFR-TKI较停药患者有更长的整体存活时间。本研究中有16例患者暂停用药，其中3例对症处理好转后继续原剂量用药，余13例对症、支持治疗的同时，对其剂量及给药频次进行调整，后未再出现相关ADR，且肿瘤治疗反应较好。据相关文献报道[4,21,31,34]，待肺间质损伤消退或治愈后重新应用EGFR-TKIs仍然有效，且降低用量可能有助于减轻再发性肺间质性疾病。所以对于此类治疗期间出现ILD的患者，需重新评估并考虑再次行EGFR的靶向治疗，建议临床医师用药过程中充分权衡利弊，不能过度强调其药物相关的肺间质疾病而忽略其EGFR突变所带来治疗上更大的获益。

奥希替尼在我国上市4年余，依据《药品不良反应报告和监测管理办法》第二十条规定：进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应[49]。但目前国内文献报道较少，各医疗机构和相关不良反应监测部门需加强ADR上报管理，以供临床参考。

综上所述，奥希替尼所致ADR涉及全身多个系统/器官，且不乏严重和新的ADR，临床医师和药师应高度关注奥希替尼所致ADR。建议在用药期间，尤其是用药1个月内密切观察患者用药后反应。若发生相关ADR，应当权衡疗效与ADR风险，参考奥希替尼药品说明书及《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》[43]，暂停或终止给药，并积极对症治疗，确保患者用药安全。