庞宏贤，纪立伟，李 婷，胡 欣（.北京医院药学部，国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院/药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京 00730；2.首都医科大学附属北京潞河医院临床药理室，北京 049）

随着我国人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病从少见病变成一个常见慢性病，患病率从1980年的0.67%飙升至2017年的11.2%，其中以2型糖尿病为主[1-2]。对于饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者，口服降糖药物为主要治疗方式。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]中2型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍，它主要增强外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗和血脂代谢。吡格列酮为噻唑烷二酮类药物，为单药控制不佳糖尿病患者联合用药选择之一，该药通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ，提高细胞对胰岛素作用的敏感性而发挥降血糖作用[3]。鉴于二甲双胍和吡格列酮的作用机制互补，临床在单用二甲双胍血糖控制不佳的情况下，可以联合吡格列酮等噻唑烷二酮类药物。吡格列酮二甲双胍片作为一种复方降糖药物，被批准用于治疗2型糖尿病[4-5]。笔者利用快速卫生技术评估（rapid health technology assessment，HTA）方法综合评价吡格列酮二甲双胍复方制剂治疗2型糖尿病患者的有效性、安全性和经济性，以期为临床提供相关用药依据。

1 材料与方法

1.1 纳入标准

有效性与安全性评价：研究对象为成年2型糖尿病患者。干预措施：采用吡格列酮二甲双胍复方制剂或两药联合治疗，剂量和疗程不限。对照措施：安慰剂、吡格列酮、二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂等单药治疗或除吡格列酮外其他药物联合二甲双胍治疗，剂量和疗程不限。结局指标：有效性[糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）降低水平和达标率、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）降低水平、餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）降低水平、全因死亡率、并发症发病率等]和安全性（不良事件发生率、低血糖发生率、心血管事件发生率、体重变化等）。研究类型：卫生技术评估、系统评价、Meta分析。

经济性评价：吡格列酮二甲双胍复方制剂或吡格列酮联合二甲双胍治疗对比其他阳性对照药的经济性研究。

1.2 排除标准

（1）无法获得全文的文献；（2）普通综述或会议摘要；（3）动物实验/基础实验；（4）重复发表或同一人群资料重复研究的文献。

1.3 检索策略

检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方等数据库，同时检索国内外卫生技术评估机构官方网站及相关数据库。为全面获取有关研究，用“吡格列酮”、“二甲双胍”及其英文“pioglitazone”、 “metformin”共同作为关键词进行全文或主题检索，检索时限均从建库至2019年4月11日，必要时限制研究类型，并手工检索纳入研究的参考文献列表。

1.4 文献筛选、数据提取和方法学评价

根据纳入及排除标准筛选文献，并按预先设计的资料提取表提取数据，包括纳入研究的基本特征及研究结果。评价研究质量时，对HTA报告采用国际卫生技术评估组织协会（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA清单；对系统评价/Meta分析采用AMSTAR量表；对经济学研究采用CHEERS量表。

1.5 数据分析

用定性描述方法汇总纳入研究的结论，得出研究结果。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检后获得2109篇文献，经逐层筛选后，最终纳入19篇文献，其中系统评价/Meta分析11篇[5-15]，药物经济学研究8篇[16-23]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入的Meta分析、系统评价、经济学研究的基本特征见表1、表2，纳入文献总体质量良好。

表1 纳入分析的Meta分析和系统评价的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included Meta-analysis and systematic reviews for analysis

表2 纳入分析的经济学研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included cost-effectiveness studies for analysis

2.3 有效性评价

根据检索文献显示，吡格列酮联合二甲双胍可改善血糖控制，同时还可以改善甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇等。

2.3.1 HbA1c水平 11篇系统评价/Meta分析（见表1）显示，与二甲双胍单药治疗2型糖尿病患者相比，吡格列酮联合二甲双胍能显著降低患者的HbA1c水平；吡格列酮联合二甲双胍与二甲双胍联合磺脲类药物相比，二者控制HbA1c的疗效相当，但前者低血糖发生率较低。多种复方制剂的网络Meta分析[8]显示，在单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中，选择复方制剂可获得最大程度的HbA1c降低（> 1%）。Yang等[10]报告的网络Meta分析显示吡格列酮或其他降糖药联合二甲双胍效果均优于二甲双胍单药治疗。Bennett等[14]研究显示，在二甲双胍基础上有多种联用方案，如吡格列酮、二代磺脲类、DPP-4抑制剂、格列奈类、胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）激动剂或胰岛素，上述各种两药联合方案降低HbA1c程度无显著性差异。多中心研究[24]显示在单用二甲双胍的基础上，分别联合吡格列酮和格列齐特治疗2年，研究终点时HbA1c分别下降了0.89%和0.77%（组间比较P= 0.200，无显著性差异）。

2.3.2 HbA1c达标率 Meta分析[7,12]显示与安慰剂或二甲双胍单药治疗相比，吡格列酮二甲双胍联用可显著提高HbA1c达标率。

2.3.3 FPG水平 多中心研究[24]显示在单用二甲双胍的基础上，分别联合吡格列酮和格列齐特治疗2年，研究终点时FPG分别下降了1.8 mmol·L-1和1.1 mmol·L-1（组间比较P< 0.001，有显著性差异）。刘芹等[7]Meta分析报道，纳入15项研究比较吡格列酮二甲双胍联合与单用对FPG的影响，结果显示，联合用药降低血糖的效果更明显，在单药降低血糖的基础上进一步降低约1.19 mmol·L-1。

2.3.4 2hPPG降低水平 刘芹等[7]Meta分析显示吡格列酮二甲双胍联用与二甲双胍单药相比，前者的2hPPG在单用二甲双胍降低血糖的基础上进一步降低1.31 mmol·L-1。

2.4 安全性评价

对于吡格列酮联合二甲双胍的安全性，研究[7-15]显示其常见不良反应包括上呼吸道感染、腹泻、水肿、头痛和低血糖。吡格列酮二甲双胍片为常规低剂量复方制剂，一般规格为15 mg/500 mg，其不良反应发生率低于或类似于单药二甲双胍或吡格列酮。这些不良反应多出现于治疗早期，绝大多数患者能很好耐受，且1 ～ 2周后上述症状逐渐消失。

2.4.1 总体不良事件发生率 刘芹等[7]Meta分析显示，在胃肠道、低血糖发生率、肝功能指标异常方面吡格列酮二甲双胍联用组和单药组无显著性差异，联合用药组的水肿发生率略高于单药组，两组均具有良好的耐受性。

2.4.2 严重不良事件发生率 刘芹等[7]研究显示，联合用药组的严重不良事件发生率与单药组或对照组均无显著性差异。

2.4.3 低血糖发生率 高倩等[9]研究显示，二甲双胍联合吡格列酮与二甲双胍联合磺脲类药物相比，后者发生低血糖的风险是前者的6倍，联用吡格列酮组不易发生低血糖事件，相对安全。

2.4.4 体重变化 Yang等[10]报告显示，二甲双胍联合吡格列酮比单药二甲双胍或二甲双胍联合磺脲类药物，更容易增加体重。体重约增加1.5 kg，这主要是由于吡格列酮更易引起一些患者水钠潴留，从而表现为体重增加。

2.4.5 心血管事件 Chilcott等[12]研究显示，吡格列酮二甲双胍联合用药能更有效升高高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C），降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯，升高脂联素水平，改善心血管风险生物标志物的水平。但这种心血管获益与体重增加之间的获益-风险比还需要进一步研究。

2.4.6 膀胱癌 前期研究中有报道吡格列酮会增加膀胱癌风险[15]。2012年，ADA依据已有临床证据指出吡格列酮未增加膀胱癌发生风险，其致膀胱癌风险与胰岛素相当。2014年，一项基于100万余人数据的研究结果显示，降糖药物吡格列酮和罗格列酮与膀胱癌无关[25]。长达10年的美国KPNC研究证实，在使用过吡格列酮的患者中，膀胱癌的罹患风险并未明显增加[26]。多数研究证实，吡格列酮不增加膀胱癌风险，但对于现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者仍需禁用。

2.5 经济性评价

8篇经济学研究表明，吡格列酮联合二甲双胍比二甲双胍联合磺脲类能更好的控制HbA1c从而显著改善血脂谱，是一种具有一定成本效益的治疗方案[16]。在二甲双胍基础上比较维格列汀和吡格列酮，在终身的花费以及生活质量调整生命年方面二者预期差异很小[17]。在美国支付体系下，推荐吡格列酮联合二甲双胍作为长期治疗2型糖尿病患者的更优选择之一[18]；二甲双胍联合格列美脲或吡格列酮的用药方案相比，二者相当，可根据个人经济情况选择方案[20]。使用二甲双胍控制患者的FPG具有较好的成本-效果优势，吡格列酮与二甲双胍联合用药较之西格列汀与二甲双胍联合用药较具有成本优势[22]。以心血管疾病风险作为重要的临床结局指标，吡格列酮联合二甲双胍的治疗成本-效果最好[23]。同时，研究[4]显示使用二甲双胍吡格列酮复方制剂比单用二甲双胍/吡格列酮的用药依从性降低约9%，但比两者联合治疗的依从性增加约8.9%，均具有显著性差异。同时复方制剂比两药联合治疗的医疗费用支出每片减少费用约9%。

3 讨论

笔者通过分析纳入的研究，吡格列酮联合二甲双胍能够降低HbA1c水平、提高HbA1c达标率，改善FPG、PPG水平，并降低甘油三酯、升高HDL-C水平，改善脂质谱，提高心血管获益；同时，总体和严重不良事件发生率无显著增加，具有良好的有效性和安全性。药物经济学研究结果显示，吡格列酮联合二甲双胍具有良好的成本效果，不增加治疗开支预算，可作为糖尿病患者的优选方案之一。同时，二甲双胍吡格列酮复方制剂还可以提高患者依从性，未明显增加医疗费用支出。对于吡格列酮与膀胱癌风险的担忧，多数研究已证实，吡格列酮不增加膀胱癌风险，但对于现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者仍需禁用，提示我们在临床合理用药时需特别提醒该类患者严禁使用，做好患者用药教育。

由于未对本文纳入的研究进行定量分析，对研究中推荐的解释存在一定的局限性。且大部分研究为吡格列酮联合二甲双胍，而不是直接比较吡格列酮二甲双胍复方制剂，且大部分数据为国外数据，因此有必要更进一步的研究和经济学评价数据的收集，以期获得吡格列酮二甲双胍片复方制剂的最新、最佳证据，为我国卫生政策制定者提供最优决策证据。