田茂强 彭龙英 刘书邑 雷文婷 陈 静 郎长会 李 娟 谭君梅 束晓梅

遵义医科大学附属医院小儿内科（贵州遵义 563003）

急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopa-thy，ANE）是一组神经临床-影像综合征，以影像学上具有坏死特征而得名[1]。ANE 多为散发性、复发性或家族性者被称为ANE 1型。ANE 死亡率高，早期诊断、合理治疗可改善预后。但其临床症状异质性极强，早期诊断困难，诊断高度依赖于神经影像学表现[1-2]。头颅磁共振（MRI）表现为弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）上丘脑三层现象（trilaminar appearance，TA）是诊断ANE 的特征性线索[3]。不伴丘脑TA的ANE临床难以早期诊断。本研究报告经基因检测确诊伴岛叶TA的ANE一家系，以提高临床医师对临床-影像综合征的认识。

1 临床资料

先证者（III 6）为男性，4.5 岁起病。因咳嗽、流涕2 天，伴惊厥、意识障碍半天首次就诊。惊厥为全面性发作，持续1～2 min 缓解，间隔数分钟后再次惊厥发作，渐出现昏睡。病程中无发热。患儿为足月顺产，母孕期及出生史无异常。患儿12 月龄时曾在24小时内出现发热抽搐2 次，抽搐后精神运动正常，当地医院治疗2 天后恢复。3 岁时曾行头颅MRI 检查无异常。入院体格检查：体温36.6℃，呼吸 28 次/min，脉搏 100 次/min，血压100/65 mmHg；嗜睡状，反应迟钝，颈抵抗阴性，心肺腹无异常，肌力及肌张力无异常，双膝腱反射无异常，病理征阴性。实验室检查：血常规白细胞计数及C 反应蛋白无异常，肝功能、心肌酶无异常；血及脑脊液病毒抗体，包括单纯疱疹病毒、流感病毒、乙型脑炎病毒、巨细胞病毒、EB 病毒抗体（EA-IgG 和VCA-IgM）均阴性；血液和脑脊液乳酸分别为3.43 mmol/L和1.52 mmol/L；脑脊液白细胞计数20/μL，蛋白质903 mg/L，氯化物及葡萄糖正常。病程第4 天患儿头颅磁共振（MRI）示多部位对称性异常，累及丘脑、脑干、豆状核、岛叶和海马（图1 A、1 B）。脑电图示双侧枕区多量δ 慢波。先证者姐姐（III 4）6.5 岁时惊厥后死亡。追问病史，家系三代中共有6例患者（表1），其中3例（III 2～4）因癫痫持续状态死亡（图2），受累成员发病前精神运动发育均无异常。因先证者有抽搐原因未明，且家族中多位成员有惊厥史，故对先证者及父母行全外显子测序（whole exon sequencing，WES）分析，但未包括mt DNA，结果未发现能解释先证者及家系表型的基 因变异。

表1 本家系6例患者临床资料

图1 先证者头颅MRI 表现

图2 家系图

因先证者临床表现符合病毒性脑炎特点，故以抗病毒、能量支持治疗10天后患儿好转出院。但是结合患儿家族中多名成员出现类似症状，且头颅MRI 呈对称性损害特点，不除外遗传代谢病。经医院医学伦理委员会批准、患儿监护人签署知情同意书后，扩大范围采集家系中所有儿童（III 1、III 5 及III 6）及父母外周血送至北京智因东方转化医学研究中心有限公司再行WES（包括核基因及线粒体基因）。结果发现RANBP2（NM_ 006267；c.1754 C>T[p.T585M]）基因杂合变异，经一代测序验证家系中3例患者（I 1、III 1及先证者）及母亲均携带该变异（图3）。该位点既往已有报道，为ANE 的热点致病性变异[1]。RANBP 2变异的遗传模式为常染色体显性遗传伴不完全外显（autosomal dominant with incomplete penetrance，ADIP）模式，该家系中发病者均携带此变异，携带变异的母亲未患病，符合ADIP 遗传模式。从生物学、遗传模式及临床表型均符合RANBP 2变异的特点，先证者及家系患者最终被确诊为RANBP 2变异导 致的ANE。

图3 家系RANBP2 基因测序图

先证者既往头颅MRI 虽然不存在丘脑TA，但发现TA存在于岛叶（图4）。随访3例患者，仅先证者在7.5岁（首次发病后3年）时因发热2天而出现惊厥持续状态，意识障碍。头颅MRI 示多部位对称性损害，累及双侧丘脑、枕叶；既往岛叶、豆状核病灶处软化（图1 C）。先证者确诊ANE1型、惊厥持续状态后，予以激素减轻炎症反应，甘露醇降颅压及能量支持治疗等。本次复发入院后，患儿体温正常，经治疗后病情渐平稳，住院1 周后出院。出院时意识恢复正常，无惊厥发作，遗留右下肢轻偏瘫，院外继续服用泼尼松（4 周内减停）、左旋肉碱、辅酶Q10及B 族维生素。电话随访至2020年7月，先证者8岁，生活自理，能正常上学，学习成绩差。家系中其他患者无明显智力、运动异常。

图4 先证者头颅影像ADC 像的TA 及示意图

2 讨论

ANE 是一组由感染诱发的神经临床-影像综合征，共分为8型，其中有6型与疱疹病毒感染相关[2]。复发性或家族性ANE称为ANE1型，是一种罕见的遗传性脑病。ANE临床症状异质性极强，诊断高度依赖于神经影像学发现[2]。头颅影像学表现为脑干、基底节、丘脑、海马等多部位对称性受累，但在头颅MRI的ADC 上丘脑的TA 是被公认的ANE 神经影像特 征[3]。尸体病理研究证实TA 分别代表：①外层为血管性水肿（ADC高信号）；②中层细胞毒性水肿（ADC低信号）；③内层出血或坏死（ADC高信号）[3-4]。本例先证者头颅MRI 上TA 出现在岛叶，这在既往文献中未见报道。本例先证者岛叶TA与文献描述的丘脑TA的信号特征相同，即在ADC像上从外至内分别呈现出高-低-高ADC的三色板现象。因此可推测TA也可能出现于ANE患者除丘脑外的其他部位，岛叶的TA也可能是ANE的影像诊断线索之一，特别对于丘脑病变轻微的ANE 患者。但因本家系中其他患者的影像资料无法收集到，因此该影像特征需在今后的研究中积累更多病例证实。

已确定ANE 1型的主要病因是RANBP 2变异，呈ADIP 遗传模式，估计外显率约为40%[5-7]。在本家系中，外祖父及第三代5 个孩子患病，母亲是无症状变异携带者，支持RANBP 2呈不完全外显遗传的报道。研究显示，RANBP 2并不是ANE 1型唯一的致病基因，只可解释 75%的ANE 1型[6]，因为RANBP 2基因变异导致患者易感ANE 1型，但并不足以使表型完全外显，还需环境因素作用于易感基因个体才能致病。近年来确有研究已发现可能有双基因参与ANE 1型的发病[2]。RANBP 2不完全外显的特殊现象增加了疾病确诊以及遗传咨询的 难度。

RANBP2定位于2q13，编码Ran结合蛋白2核孔成分，在神经元代谢中起重要作用[8-9]。RANBP2变异导致ANE1型的机制仍不完全清楚，可能主要与下列因素有关：①感染诱发易感个体产生细胞因子风暴及血脑屏障通透性增加，一些具有神经毒性的细胞因子通过血脑屏障导致脑组织炎症坏死；②感染诱发的异常自身免疫反应；③线粒体功能障碍[8-9]。本家系多数患者在发热、感染等能量需求高的应激事件后出现惊厥、意识障碍等表现，且先证者急性期血乳酸增高，头颅MRI显示多部位对称性细胞毒性水肿（DWI高信号，ADC低信号），均支持是由于急性能量危机引发的易感个体的中枢神经系统急性损伤。

目前多数专家建议使用Singh等[1]提出的ANE诊断标准，但由于ANE的临床异质性，病程中多伴发热、脑脊液蛋白升高，极易误诊为病毒性脑炎。临床中若出现家庭聚集性发病，伴影像对称性损害的病毒性脑炎患者，需与ANE鉴别。

本例先证者确诊前曾做过WES，但未有发现，分析其主要原因为：①先证者表型未显现，行WES时仅有2 次发热惊厥，无脑病发作，头颅MRI 无异常；②仅为单人WES，未采集家系中其他患者或健康成员进行测序分析，难以分析是否存在表型共-分离现象，很难分析到RANBP 2基因ADIP 遗传可能。虽然外显子仅占全基因组的1%，但约85%的人类致病基因坐落在外显子区域，WES 已经成为罕见或诊断不明确的单基因遗传病的首选检测方法[10-12]。近年有研究发现家系（至少3人）WES比单人WES具有更高的诊断 率[13]。本家系经扩大样本后行WES 分析最终得以确诊。因此建议对于具有家族史的患者，即便三人WES分析阴性时，也可扩大家系成员进行测序，以提高诊断阳性率。

ANE无特效治疗，总体预后差。有文献报道免疫治疗及能量支持治疗可能有效[14]，早期免疫治疗（激素、丙种球蛋白）或血液净化可改善ANE 患者的预 后[15]。也有报告提示，早期给予IL-6 受体拮抗剂可改善危重症患者的预后[16]。本例先证者首次发作后给予能量支持治疗，复发时予以能量支持治疗加免疫治疗，预后良好。但本家系有2例患者未经特殊治疗而存活至今，而另3例患者因急性期惊厥持续状态死亡，提示急性期惊厥处理可能是改善存活的 关键。

总之，ANE 临床异质性极强，易与感染性脑病（炎）相混淆，神经影像上的TA 是诊断的重要线索。对于表现为发热诱发的急性脑病、头颅MRI对称性损害，伴或不伴丘脑或岛叶TA的患者，需考虑ANE可能。急性期积极处理惊厥发作，给予能量支持治疗及免疫治疗可能改善ANE患者的预后。