谢丽春 游晶玉 李国栋 李长钢 文飞球

1.深圳市儿童医院血液肿瘤科（广东深圳 518038）；2.深圳市坪山区妇幼保健院（广东深圳 518122）

婴儿肝脏血管瘤（infantile hepatic haemangioma，IHH）是发生于婴儿期最常见的肝脏肿瘤类型之一[1]。IHH 临床特点不同于儿童皮肤血管瘤，可以单发或多发病灶同时存在[2]。国际血管异常研究协会（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）根据肝脏受累的方式和程度将IHH 分为局灶性、多发性和弥漫性三种类型[3]。一般血管瘤在胎儿出生的前3 周出现，然后进入增生期，快速生长3～9 个月，接着进入缓慢自发性消退期；到4 岁时，约60%的血管瘤会彻底自然退化；7 岁时，则近76%会发生完全自然退化[4-5]。但肝脏血管瘤可导致严重后果，如严重的消耗性甲状腺功能低下、肝衰竭、心力衰竭、贫血、轻度血小板减少症和腹腔室综合征[6]。现报告1例在新生儿期诊断为先天性甲状腺功能减退症的婴儿，病初以标准剂量左旋甲状腺素片治疗并未能纠正甲状腺功能减低状态，后诊断为多发性IHH，并复习相关 文献。

1 临床资料

患儿，女，2 月龄，因出生后反复黄疸及贫血就诊。患儿系G2 P2，足月顺产，羊水、胎盘、脐带均正常，出生体质量3.5 kg，身长50 cm，Apgar评分9-10-10分。患儿父母均体健，家族中无心脑血管及遗传代谢性疾病。患儿生后2 天因新生儿高胆红素血症、先天性甲状腺功能减低症住院治疗；甲状腺功能检测游离甲状腺素（FT3）2.28 pg/mL，促甲状腺素（TSH）25.74 μIU/mL，一直口服标准剂量的左旋甲状腺素片治疗，甲状腺功能减低症治疗效果欠佳。

入院体格检查：体质量 4.5 kg，身长53 cm，反应稍迟缓，少哭，全身皮肤轻度黄染，腹部膨隆，腹壁静脉可见，无曲张，肝脏右肋下平髂前上棘水平，质软，边钝，脾肋下刚及。入院后实验室检查：血常规和血红蛋白（Hb）65 g/L，红细胞平均体积（MCV）99 fl，红细胞平均血红蛋白量（MCH）31.7 pg，红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）320 g/L，网织红细胞计数151.4×109/L；总胆红素110.6 μmol/L，间接胆红素95.1 μmol/L，总胆汁酸104.3 μmol/L，γ-谷氨酰转肽酶272 IU/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）24 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）73 IU/L，甘氨胆酸26.52 mg/L；FT31.74 pg/mL，TSH124.87 μIU/mL。心脏彩超示左心室射血分数（EFS）58%。肝脏超声示肝脏实质内显示散在多个低回声团块，最大者位于肝右叶，大小约8.9 cm×5.3 cm，胆囊切面形态正常，壁光滑，肝内外胆道未显示扩张。腹部CT平扫+增强示：肝脏体积明显增大，大小约为117 mm× 145 mm×90 mm，其内密度明显不均匀减低，呈多个大小不等分房样，周边可见稍高密度分隔影胆囊分辨不清（图1）。

图1 腹部CT(增强)表现

患儿入院后根据甲状腺功能检查结果、腹部超声和CT 检查支持IHH 的诊断，明确其是由3型碘甲状腺素脱碘酶的高活性引起的消耗性甲状腺功能低下，加入普萘洛尔口服3 天后出院门诊随访，联合口服左旋甲状腺素片，未出现过低血糖症或其他不良反应。治疗6 个月后随访，腹部超声显示肝脏血管瘤数量和大小缩小一半。患儿TSH 降低、FT 3 升高；腹胀逐渐消失，皮肤黄染明显消退；左旋甲状腺素剂量逐渐减少。在随访的半年时间里，患儿生长发育同正常 同龄儿。

2 讨论

2000年首次报道6周龄婴儿发生由IHH引起甲状腺功能减退[7]，这种甲状腺功能减退症被称为消耗性甲状腺功能减退症。以“血管瘤，甲状腺功能减退症”为标题或关键词检索PubMed自2010年9月至2020年9月公开发表的文献。排除非英文报道、研究分析、重复报道及部分信息不全的文献，初次检索到相关文献共11 篇53例，IHH 引起的消耗性甲状腺功能减退症49例[8-14]，由腮腺血管瘤引起的2例[15-16]，由孤立性皮肤血管瘤引起[17]及纤维肉瘤引起[18]各1例。

本例患儿按照ISSVA分型，属于多发性IHH；肝脏超声及CT 检查可见肝血管瘤几乎完全替代肝实质，导致肝脏肿大。由于诊断及时并给予相应治疗，患儿未出现腹腔综合征、肝衰竭、心力衰竭、贫血、轻度血小板减少症等严重并发症；且严重消耗性甲状腺功能减退症的临床症状在得到恰当的治疗后逐渐好转。因甲状腺功能减退症就诊的婴儿，临床医师需警惕肝血管瘤，予完善肝脏超声检查进行鉴别 诊断。

调节甲状腺激素活性的三种类型碘甲状腺素脱碘酶分为1、2和3型。3型碘甲状腺素脱碘酶（D3）是一种硒酶，通常存在于脑、胎盘和胎儿肝脏中，不但可以催化甲状腺素（T 4）成为三碘甲状腺素（rT 3），而且可催化三碘甲状腺素（T3）脱碘成为3,3’-二碘甲状腺素（T 2），两者均无生物学活性[7,11,19-20]。据报道，所有的婴儿血管瘤内皮细胞均表达较高水平的3型碘甲状腺素脱碘酶，其机制尚未明确。有学者认为这是由于血管瘤中的内皮细胞与胎盘中的内皮细胞相似，它们都具有某些免疫组织化学标记物，如 GLUT-1[21]。此外，有学者提出IHH 可以源自胎盘血管母细胞，并可以解释IHH 的胎盘样特征，如高3型碘甲状腺素脱碘酶活性和自限性生长。3型碘甲状腺素脱碘酶可将甲状腺素转化为非活性形式，导致后天性消耗性甲状腺功能减退。特点为TSH升高，FT3低下，T 4 水平正常或游离T 4 低表达。由于D 3 引起的T 4 和T 3 降解增加，患者的血清rT 3 水平升高[22-23]。甲状腺素对于儿童早期的生长和神经发育至关重要，据报道如果在出生的第一年甲状腺功能减退症仍未得到治疗，那么患儿每个月将损失3～5个智商点[24]。IHH 患儿由于甲状腺素的破坏，可能需要极高剂量的激素替代治疗。因此，临床医师需特别注意这种甲状腺功能低下患儿对甲状腺素替代治疗耐药性的特点，需更高剂量的左旋甲状腺素才能使TSH 水平正常，以最大程度地减少长期后遗症的风险。这个发展关键时期与血管瘤的增生期平行。随着血管瘤的改善，所需的剂量将减少，因此需严密动态观察。甲状腺功能可以作为疾病治疗反应的标志。本例患儿在来院就诊前已经给予了标准治疗剂量的左旋甲状腺素片，但TSH 并未得到抑制，FT 3 水平仍然很低，不能纠正甲状腺功能减退状态，后期在血管瘤得于适当治疗的情况下，甲状腺功能好转，左旋甲状腺素片的剂量也缓慢减量。另外，AFP 初期可随年龄的增长而升高，但会在几个月后下降。大多数情况下，肝血管瘤的诊断是基于临床和放射学检查结果，而无需活检确诊。但是，如果出现异常的生长模式，则应对瘤体进 行活检。

IHH 目前的治疗方法包括严密观察、药物治疗和手术干预。婴幼儿血管瘤应采取个体化、以患者为中心的多种治疗方法相互结合。一线药物治疗是普萘洛尔，普萘洛尔被认为是耐受性良好的药物，具有良好的风险收益比，剂量2～3 mg/(kg·d)[25]，低血压、心动过缓、支气管痉挛和低血糖是普萘洛尔治疗的已知不良反应。尚需要更多的研究来充分了解弥散性IHH 系统失代偿的基础病理生理，并了解普萘洛尔在此情况下作为一线治疗药物时的确切作用机制。有报道在8例IHH 和弥漫性新生儿血管瘤病婴儿中，不管是否存在心力衰竭，普萘洛尔均具有快速而显著的疗效，可作为单一药物或与其他疗法联合使用，且没有药物不良反应[26]。另有对4例弥散性IHH 患儿的治疗观察，建议及早使用皮质类固醇和普萘洛尔联合治疗，同时建议对有症状IHH 的婴儿使用普萘洛尔值得进一步研究，据此来阐明单独使用普萘洛尔或与类固醇合用的最佳治 疗方案[27]。

综上，本病例以普萘洛尔为单一一线药物成功治疗的多发性IHH，耐受性良好且无不良影响。对多发性皮肤性婴儿血管瘤的婴儿进行超声检查可及早发现IHH，有助于预防严重甲状腺功能减退症和致命性腹腔综合征的发生。