姚岭松 林新祝 沈 蔚

厦门大学附属妇女儿童医院 厦门市妇幼保健院新生儿科 厦门市围产-新生儿感染重点实验室（福建厦门 361003）

脊髓性肌萎缩伴先天性骨折2型（spinal muscular atrophy with congenital bone fractures 2，SMABF2）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，2016 年首次证实由ASCC 1基因变异所致。由于SMABF 2 发病率极低，尚无详细的发病统计资料。目前全世界明确诊断并报道的活产病例仅12例，均为生后即发病，表现为反应差、多发关节骨骼发育畸形、肋骨细小、先天性长骨骨折。由于生后呼吸衰竭，患儿均在新生儿期死亡，无存活病例。本文回顾分析一家系2例由ASCC 1基因错义变异致SMABF 2 患儿的临床资料，并复习相关 文献。

1 临床资料

先证者，男，生后30 分钟因反应欠佳、肌张力低下、关节多发畸形于2015 年4 月收入厦门市妇幼保健院新生儿科。患儿系G4P2，胎龄39+1周，因母亲瘢痕子宫、臀位、羊水过少而剖宫产，出生体质量2.94 kg，有宫内窘迫史，出生Apgar 评分7-7-8 分。患儿母亲孕期无不良事件，父母非近亲结婚。母亲既往有自然流产1 次，无脑儿引产1 次。入院体格检查：反应差，气管插管下无哭声，双肺呼吸音粗，闻及少许痰鸣音；心音有力，律齐，无杂音；腹软，肝脾未触及，肠鸣音无异常；四肢肌张力低，双侧腕关节外翻挛缩，双下肢踝关节内翻，左下肢可触及骨摩擦感，原始反射引出不完全。患儿入院后床边胸片示两侧肺野透亮度较低，呈毛玻璃状，双肺容积小，心胸比例增大，两侧支气管充气征明显，肋骨细小，骨质菲薄（图1 A）。全身X 线提示骨骼发育差，骨质薄弱，双手指指骨屈曲挛缩，左髋关节脱位，左胫骨腓骨骨折（图1 B）。血常规及生化检查均未见异常。头颅B 超示脑成熟度欠佳，双侧枕叶及侧脑室外侧白质回声稍增强，未见颅内出血。心脏彩超示动脉导管未闭状态，房间隔、卵圆孔未闭，三尖瓣轻度反流，轻度肺动脉高压。腹部B 超示肝、胆、胰、脾、双肾未见明显异常。患儿因呼吸衰竭、肌张力低下，予气管插管下机械通气，并予肺表面活性物质治疗。在维持血压、血糖、氧饱和度及尿量的情况下，呼吸衰竭、肌张力低下症状无好转，于生后3 天死亡。家长拒绝尸检，同时由于患儿临床病情危重，未行头颅磁共振（MRI）检查。

图1 先证者及其哥哥X 线表现

患儿同胞哥哥也因“臀位、羊水过少”剖宫产分娩，胎龄34+1周，出生体质量1.81 kg，有胎儿宫内窘迫史，出生Apgar评分3-6-6 分。生后30 分钟因反应欠佳、肌张力低下、关节多发畸形于2011 年5 月收入院。当时患儿反应差，气管插管下无哭声，全身皮肤稍苍白，自主呼吸浅促、不规则，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音；四肢无活动，肌张力低下，原始反射消失；右上臂中段异常活动，可及骨擦感，双手通贯掌，掌侧皮肤挛缩，手指屈曲畸形，双侧膝关节过伸，双足内翻。胸片示两侧肺野透亮度较降低，呈毛玻璃状，双肺容积小，心胸比例增大，两侧支气管充气征明显，肋骨细小，骨质菲薄，右侧肱骨中段可见骨质中断，断端错位，明显成角，约88度（图1C）。全身X线示骨骼发育差，骨质薄弱，右肱骨中段骨折（图1D）。血生化检查未见异常。头颅B 超、心脏彩超表现同先证者。患儿在呼吸机支持下呼吸困难进行性加重，于生后第3天出现呼吸循环衰竭临床死亡。

由于先证者哥哥死于相似疾病，且通过临床症状、体征及实验室检查无法明确死亡原因，在获得厦门市妇幼保健院医学伦理委员会批准（KY-2021-003-K01）、父母亲签署知情同意书后，采取患儿及父母静脉血各2 mL，行全外显子组基因测序。当时发现患儿ASCC1基因存在纯合变异，c.913C>T（EXON8）错义变异，氨基酸改变为p.305His>Tyr，变异位点由组氨酸错义变异为酪氨酸，蛋白结构预测为有害，父母亲均为杂合携带者。但由于OMIM 网于2016 年3月份才对该病进行了首次报道，故2015 年ASCC 1基因结果检出时，仅考虑为与患儿疾病状态可能相关，疾病名称尚不明确。先证者哥哥由于当时条件所限未行基因检测。2019年患儿母亲再次怀孕，调出2015年先证者血液标本再次进行全外显子组基因测序，利用Agilent SureSelect 方法外显子捕获，illumina 测序平台进行高通量测序，测序数据经NextGENe®软件匹配分析，对二代测序发现的致病变异行Sanger测序验证（图2），认定ASCC 1基因变异与SMABF 2（NM_0011988002.2，OMIM：616867）有关联，变异频率gnomAD:ALL:0.0016% -EAS:0.022%。由于临床缺乏更多的相关病例报道，按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）变异分类标准属于“不确定致病意义”变异，蛋白结构预测结果为有害。

图2 先证者及父母ASCC1 基因Sanger 测序结果

2 讨论

SMABF 2 系由ASCC 1基因变异所致（OMIM：616867），系常染色体隐性遗传病。该基因定位于10 q 22.1，目前发现的ASCC 1基因变异形式为移码变异、无义变异或错义变异。2016年首次报道ASCC1基因变异是SMABF 2 的致病基因。以“ASCC 1gene mutation or Spinal Muscular Atrophy with Congenital Bone Fractures 2”检索 PubMed 和OMIM数据库，以“ASCC1基因变异或脊髓性肌萎缩伴先天性骨折2型”检索中国知网、维普和万方数据库，检索时间均从建库至2019年12月31日。共检索到相关文献4篇，均为英文文献，共报告ASCC1基因变异患儿10例，结合本组2例患儿，共12例。同时还检索到1例死产儿。

12例患儿均在新生儿期发病，分别来自6个国家的6 个家庭，均在新生儿期死亡（表1）。在12例活产患儿中，2例变异位点为c.913C>T（p.305His>Tyr），系错义变异；7例为c.157dupG（p.Glu53Glyfs*19），系移码变异，其中1例还合并c.466C>T（p .Arg156*）无义变异；3例为c.667C>T（p.Glu223*），系无义突变；1例死产儿的变异位点为c.1027C>T（p.Arg343*），合并外显子7～10（MIM：614215；NM_001198799.2）的杂合性缺失[4]。SMABF2患儿的主要临床表现为生后呼吸衰竭、肌张力低下、多发关节挛缩，X线表现为骨质疏松、肋骨细小、全身多发长骨骨折，均在生后数天内死亡。本例先证者ASCC1基因存在c.913C>T（p.305His>Tyr），纯合错义变异，其父母均为杂合携带者。先证者哥哥的表型及X 线表现与先证者相同，也在生后3天死亡，推测为同一致病基因所致。

表1 12例SMABF2患儿的临床特征、X线影像学和基因变异特点

自1991至2002年，分别有相似疾病的个案报道，详细描述了患儿的临床症状、体征及X 线表现，并推测为常染色体隐性遗传病。但由于当时医疗条件所限，并未明确病因，也无法给予正确的命名及分类，但已推测其为脊髓肌萎缩症的一种[5-7]。

2016年，Knierim等[1]首次报道因ASCC1基因变异使胎儿神经运动发育受到干扰，引起胎儿期脊肌萎缩并伴有先天性骨折的病例。ASCC 1基因是细胞核活化信号整合器复合体1（nuclear activating signal cointegrator 1，ASC-1）的4个亚单位之一，ASC-1是由4 种不同基因编码蛋白组成的蛋白复合体，分别为ASCC1、ASCC2、ASCC3和TRIP4。ASC-1复合体主要负责胎儿骨骼肌和骨骼的正常生理发育，基因变异后会引起胎儿期脊髓性肌肉萎缩、肌张力低下及长骨骨折。由于先天性骨折在新生儿期十分罕见，为证实ASCC 1基因纯合变异后会引起人类脊肌萎缩及先天性骨折，研究者利用反义吗啉环寡核苷酸技术敲除小鼠和斑马鱼的ASCC 1基因，从而反向证实ASCC 1基因变异会引起脊髓性肌萎缩同时伴先天性骨折。在此之前还有研究证实ASC-1 复合体为相对分子质量650000 的四聚体复合蛋白，在人类骨骼肌生长发育过程中起着关键作用，主宰着肌细胞及肌小管的后期发育成熟。先天性多发关节挛缩是由于胎儿期胎儿运动受限所致，从而进一步导致胎儿神经肌肉发育受 损[8]。2016年证实，SMABF2系由ASCC1基因变异所致。2017年报道第2个SMABF2家系，亦为ASCC1基因移码变异，变异位点为c.157dupG（p.Glu53Glyfs*19）[2]。2018年报道3个家系，除基因诊断外还行肌肉组织活检，结果显示为非典型先天性肌病改变，肌纤维萎缩，肌膜下形成高密度氧化带，细胞器堆积，肌原纤维溶解；电子显微镜下显示为肌原纤维Z带扩大且杂乱无章，肌原纤维部分萎缩[3]。

综上，本研究通过临床表现、X 线特征、染色体定位及全外显子基因检测，确诊1 个SMABF 2 家系。SMABF2为由ASCC1基因变异所致的常染色体隐性遗传病，为致死性疾病。在临床表现的基础上结合基因检测进行诊断，可以提高对疾病的认知[9]。