徐 娟 李俊芝 房勤茂

肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的病理类型，且大部分具有肝硬化背景，对于病灶直径≤3 cm的肝细胞癌则称为小肝癌［1］。肝硬化合并小肝癌应尽早干预，不仅有助于提高患者生活质量，还能降低晚期癌症并发症的发生率和患者死亡率。目前，超声造影已被证明可用于诊断直径为1 cm的肝脏病变，特别是肝硬化合并小肝癌［2］。另外，血清肿瘤标志物也是常用的筛查和诊断肝细胞癌小肝癌的检查方式，如甲胎蛋白（AFP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）［3-4］。本研究旨在探讨超声造影联合血清AFP、GPC3对早期肝硬化结节状小肝癌的诊断价值。

资料与方法

一、临床资料

选取2017年3月至2020年3月我院收治的肝硬化合并小结节样病灶患者78例，均为单发，所有结节均经外科手术（52例）或超声引导下穿刺活检（26例）证实，其中小肝癌组46例，男25例，女17例，年龄42～79岁，平均（61.85±11.26）岁，病灶直径20.36～25.78 mm，平均（22.97±3.52）mm；良性病变组32例，男17例，女15例，年龄38～74岁，平均（62.93±12.56）岁，病灶直径21.75～27.32 mm，平均（24.18±3.96）mm。其中肝硬化再生结节12例，肝腺瘤13例，肝海绵状血管瘤7例。两组一般资料比较差异均无统计学意义。纳入标准：①病灶直径≤3 cm；②均经病理证实；③患者无转移灶及其他肿瘤病史；④患者具有肝硬化病史；⑤术前均行超声造影、血清AFP、GPC3检测。排除标准：①临床资料不完整者；②存在超声造影检查禁忌症；③行超声造影检查前已进行相关治疗。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.超声造影检查：使用GE Logiq E 9彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2.8～5.0 MHz。患者取仰卧或侧卧位，先使用二维超声常规扫查肝脏，记录病灶位置、大小、回声等情况；然后行超声造影检查。造影剂使用SonoVue（意大利Bracco公司），加入5.0 ml生理盐水稀释后振荡均匀配制成混悬液。于肘部浅静脉团注造影剂2.4 ml，随后生理盐水5.0 ml冲管，实时观察病灶灌注情况直至获得满意图像，检查结束后保存增强前后的图像。由两名具有10年以上肝脏超声检查经验的医师观察图像，意见不统一时协商一致。超声造影诊断小肝癌的标准［5］：动脉相呈高增强，门脉相或延迟相呈低增强。

2.实验室检查：所有患者取空腹外周血，采用酶联免疫吸附实验检测患者血清AFP、GPC3水平。诊断标准［6-7］：AFP≥20μg/L为阳性，AFP＜20μg/L为阴性；GPC3≥41.4μg/L为阳性，GPC3＜41.4μg/L为阴性。

3.联合诊断标准：两两联合时其中一种方法检查结果为阳性即为阳性；三者联合时两种方法检查结果为阳性即为阳性。

三、统计学处理

结 果

一、两组超声造影特征比较

小肝癌组结节动脉相、门脉相及延迟相的超声造影特征与良性病变组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。小肝癌组患者结节多呈“快进快出”表现，动脉相93.48%（43/46）结节表现为高增强，门脉相63.05%（29/46）和延迟相73.91%（34/46）结节均表现为低增强；良性病变组结节多呈“慢进慢出”表现，动脉相46.88%（15/32）、门脉相84.38%（27/32）及延迟相81.25%（26/32）结节均表现为等增强。见表1和图1，2。

图1 小肝癌组一45岁男性患者二维超声和超声造影图（箭头示结节）

表1 小肝癌组与良性病变组超声造影特征比较 例

二、两组血清AFP、GPC3水平比较

小肝癌组患者血清AFP、GPC3水平均高于良性病变组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 小肝癌组与良性病变组血清AFP、GPC3水平比较（±s） μg/ml

表2 小肝癌组与良性病变组血清AFP、GPC3水平比较（±s） μg/ml

AFP：甲胎蛋白；GPC3：磷脂酰肌醇蛋白聚糖3

组别小肝癌组良性病变组t值P值AFP 86.79±13.52 18.64±5.37 8.670 0.000 GPC3 57.23±6.31 22.61±5.48 5.164 0.000

图2 良性病变组一47岁女性患者二维超声和超声造影图（箭头示结节）

三、超声造影、血清AFP、GPC3单独及联合诊断小肝癌的效能

超声造影、血清AFP、GPC3单独及联合诊断小肝癌时，血清AFP水平的诊断准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值最低；而超声造影联合血清AFP、GPC3的诊断准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值最高，与其余指标单独或两两联合诊断比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 超声造影、血清AFP、GPC3单独及联合诊断小肝癌的效能 %

讨 论

肝细胞癌早期表现不典型，发现时已多为晚期，因此，对肝癌的早期诊断和治疗十分重要。目前，常规超声是诊断肝脏病变最常用的影像学检查方法，但其仅描述病变的形态学特征，缺乏动态成像描绘血管分布情况。超声造影作为一种无创、动态且能描述血管分布情况的超声检查技术，越来越多地用于诊断早期肝硬化结节。血清AFP在大部分肝癌细胞中过度表达，而GPC3是一种细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖，也参与肝癌的发生发展过程［5］。本研究通过分析小肝癌与良性病变患者超声造影特征、血清AFP及GPC3水平的差异，旨在探讨超声造影结合血清AFP、GPC3对早期肝硬化结节状小肝癌的诊断价值。

本研究结果表明，小肝癌组患者结节动脉相、门脉相及延迟相的超声造影特征与良性病变组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。小肝癌组患者结节大部分呈“快进快出”表现，于动脉相结节多表现为高增强（93.48%），而在门脉相和延迟相结节多表现为低增强（63.05%、73.91%）；但有少部分小肝癌结节在门脉相（34.78%）及延迟相（26.09%）表现为等增强，即呈“快进慢出”的表现［8］。主要原因在于病理类型不同，其中梁索型、实体型主要为肝动脉供血型，假腺管型为门静脉、肝动脉双重供血型，呈“快进快出”的表现；而纤维硬化型为乏血供型，则呈“快进慢出”的表现。良性病变组结节的病理类型主要为肝硬化再生结节，其病理生理过程主要为肝组织损伤、增生而破坏肝实质，病灶中的门静脉、肝静脉分支可能会发生扭曲、闭塞，但仍以门静脉为主要供血方式。因此，良性病变组结节在超声造影动脉相、门脉相及延迟相均表现为等增强，即呈“慢进慢出”的表现。另外，仍有少部分（31.25%）良性病变组结节（主要病理类型为肝腺瘤、血管瘤）在动脉相表现为高增强，分析原因可能为病灶的主要供血动脉为肝动脉。与潘宇等［9］研究结论一致，说明超声造影对早期肝硬化结节状小肝癌有一定的鉴别诊断价值。

本研究实验室检查结果显示，小肝癌组患者血清AFP、GPC3水平均高于良性病变组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。分析原因主要与小肝癌患者病灶和血清中GPC3的mRNA和AFP表达水平升高有关，而在良性病变（如肝硬化再生结节、血管瘤及肝腺瘤）中表达较少或无表达。本研究还对超声造影、血清AFP、GPC3水平单独及联合应用诊断小肝癌的价值进行分析，结果发现三者联合诊断小肝癌的准确率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值均最高，与各指标单独或两两联合应用比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），说明联合诊断有助于提高对早期肝硬化结节状小肝癌的鉴别诊断价值。

本研究局限性：①样本量较少，统计结果可能存在偏倚；②未对不同分化程度的肝癌及不同病理类型的良性结节进行分析；今后将扩大样本量进行更全面的研究。

综上所述，超声造影联合血清AFP、GPC3有助于早期肝硬化结节状小肝癌的鉴别诊断，对临床治疗方案的选择有一定指导意义。