刘畅，裴晋红，穆秀丽，于保锋

1.长治医学院基础部生物化学与分子生物学教研室，山西长治046000；2.山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室，山西太原030001

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）细胞对大多数细胞毒性药物不敏感，因此，普遍认为HCC 是一种化疗抗性肿瘤［1-2］。目前，索拉非尼（sorafenib）、瑞戈非尼（regorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib）已经FDA 批准用于治疗 HCC 晚期患者［3-5］，这 3 种药物均是血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂，通过抑制血管新生发挥作用，但由于患者的耐药性和不耐受性，其临床应用受到明显限制。

HCC 发生发展涉及一系列复杂的信号通路（包括高度激活的RAS-BRAF-MEK-ERK（MAPK）和PI3K ／Akt ／ mTOR 信号通路）及受体酪氨酸激酶的异常表达［3］。癌细胞内含有诸多能驱动癌症发生发展的突变，但并不是针对每种突变的治疗方案都取得了成功，如 BRAF 抑制剂针对 BRAF V600E ／ K 突变的黑色素瘤效果显著，但对携带相同BRAF V600E 突变的结直肠癌和甲状腺癌无效［6］。BRAF 是MAPK 通路成员之一，能够调控细胞增殖、分化及其他细胞反应［7］。HCC 组织中有 BRAF V600E 突变，但癌旁正常组织中无该突变，表明BRAF V600E 突变具有肿瘤特异性［8］。携带BRAF 突变的HCC 患者恶化率更高，表明 BRAF 突变是 HCC 治疗的潜在靶点［8］。Src 激酶在多种癌细胞的增殖、存活、黏附、侵袭和迁移过程中发挥重要作用［9］，Src 激酶抑制剂在多种实体肿瘤的临床实验中治疗效果不佳［10-12］，推测Src 可能只是多驱动增殖癌细胞中的增殖驱动基因之一。联合使用靶点不重合的抑制剂可能对肿瘤治疗产生强协同效应，如dasatinib 是一种针对 Src、Abl、PDGFR 和c-Kit 的酪氨酸激酶抑制剂，已用于治疗费城染色体阳性白血病、对imatinib 有抗药性的慢性粒细胞白血病及多种实体瘤［13-15］。……