程洁鸿，张桂梁，郭宝剑，孙业伟，张高小，王玉强，张在军

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州510405；2.暨南大学药学院新药研究所，广东广州510632）

阿尔茨海默病是一类在老年人群中病率非常高的神经退行性疾病，主要的临床病理特征是在大脑中出现淀粉样斑块沉积和神经纤维缠结，临床表现为认知能力出现障碍并伴随记忆能力衰退［1］。截止到2020年，全球大约有5 000万名AD患者，到2050年，AD患者的人数将达到1.5亿左右，不断加重社会与家庭的经济负担；临床上目前应用于治疗AD的药物主要包括NMDA受体拮抗剂（美金刚）和乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏）两类药物，但是这两类药物只能延缓疾病的症状，并不能逆转疾病的进程［2］。因此，寻找有效治疗AD的药物迫在眉睫。J147是姜黄素的衍生物（图1），是美国Salk研究所研发的一个多功能神经保护药物［3］，在AD动物模型中展现出非常好的疗效，通过调控线粒体，降低Aβ淀粉样斑块沉积，减轻小鼠的认知障碍，并延缓衰老［4-5］，目前正在人体中进行临床Ⅰ期的试验；TMP是从中药川芎中提取出来的活性成分，易通过血脑屏障系统，现广泛应用于心脑血管疾病的治疗。基于前期对化合物J147和四甲基吡嗪（TMP）的研究，我们设想利用TMP穿过血脑屏障的特点，将J147结构中的苯氧甲基替换成TMP，合成了目标化合物T-006（图1）［6］，希望能够进一步提高脑组织与血浆中的药物比，又能保持J147的生物活性，进而在治疗神经退行性疾病发挥作用。前期研究发现，T-006具有较好的神经保护作用，在PD模型中能够改善模型小鼠的行为学表现，提高阳性酪氨酸羟化酶的数量，促进α-syn蛋白清除［7］，但是在AD模型中的疗效及作用机制有待于进一步的探究。……