程振宇

郑州市第一人民医院，郑州 450004

精神分裂症多发病于青壮年，患者一般出现思维障碍、情感行动不协调、社会适应能力下降等［1］。临床上一般采用口服利培酮片作为常规药物治疗，对精神分裂阴性症状和阳性症状均有较好的疗效［2］，其在肝内主要经细胞色素P4502D6酶代谢为9-羟基利培酮（与母药发挥同样的药理作用），但在体内代谢过程有差异，血药浓度因此有较大差异，因此医学上同时监测利培酮及其代谢物9-羟基利培酮的稳态谷血药浓度进行综合分析［3］。本研究对90 例患者的血药浓度报告进行分析，初步探讨影响其浓度变化的相关因素，旨在为临床安全合理用药提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 基础资料

选择郑州市第一人民医院2017 年12 月至2019 年12 月收治的90 例精神分裂患者为研究对象，其中男性患者48 例，女性患者42 例。年龄（35.85±12.45）岁，年龄范围15～70 岁。住院天数（45.36±3.65）d，住院天数范围30～90 d。本研究符合医学伦理原则要求。

1.2 诊断标准

根据精神分裂症诊断标准［4］：（1）出现幻觉、妄想、思维紊乱以及个人感受、冲动不受自我控制；（2）言语缺乏、情感缩窄、意志活动不足、社会性减退；（3）出现不同程度的抑郁情绪；（4）情绪不稳定、易狂躁；（5）精神运动迟滞或者增加；（6）有较严重的认知障碍。

1.3 入选标准

纳入标准：（1）年龄范围为15～70 岁；（2）符合上述诊断标准；（3）患者近亲属均知情同意，并签署同意书。排除标准：（1）药物滥用者；（2）不配合者；（3）哺乳期、妊娠期者；（4）未完全获取临床资料者；（5）有严重的心脑血管及肝肾功能疾病者；（6）无利培酮服药史。

1.4 脱落与剔除标准

（1）失访者；（2）中途自行退出研究者；（3）研究期间出现严重疾病或不良事件者。

1.5 方法

患者口服日剂量1～6 mg，持续服药4 周。利培酮片（普通片）产自西安杨森制药有限公司，2 mg/ 片，国药准字H20 010310；利培酮口崩片，产自齐鲁制药有限公司，2 mg/片，国药准字H20070320。待血药浓度达到稳态，再次服药前空腹采血4 mL 置于抗凝管中，以转速3 000 r/min、半径16 cm 离心血样，吸取上层血浆400 μL，向血浆中加入乙腈1 mL，涡旋1 min，4 ℃下以转速14 000 r/min、半径16 cm 离心10 min，取上清液500 μL 进样。用全自动二维液相色谱系统（湖南德米特仪器有限公司，型号：FLC-2701）进行利培酮血药浓度检测，收集所有检测报告进行分析。

1.6 统计学方法

由SPSS 21.0 软件处理，正态分布数据以表示，非正态分布数据采用中位数（四分位数间距）表示，采用非参数秩和检验。采用Pearson 相关性分析法检验日剂量与血药浓度变化的关系。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血药浓度分布情况

患者服用利培酮后，血药浓度具体分布情况如下：血药浓度范围分布最多的是在45～60 ng/mL，占总数的24.44%，分布最少的是>120 ng/mL 范围，仅占3.33%，见表1。

2.2 年龄对血药浓度的影响

不同年龄段血药浓度不同，由表2 可知，随着年龄的增长，血药浓度越高，<40 岁患者的血药浓度最低，其中位值为35.10 ng/mL，>60 岁患者的血液浓度最高，其中位值为58.40 ng/mL。通过非参数秩和检验分析比较各年龄段之间患者的血药浓度有统计学意义（Z=7.84，P<0.01），其中<40 岁与40～60 岁比较差异有统计学意义（Z=4.63，P<0.05），<40 岁与>60 岁比较差异有统计学意义（Z=4.03，P<0.05）。

表2 不同年龄段血药浓度的分布情况［M（P25，P75）］

2.3 性别对血药浓度的影响

由表3 可知，男性患者的血药浓度中位值为45.10 ng/mL，略高于女性患者的血药浓度。通过非参数秩和检验分析不同性别患者血药浓度范围无统计学意义（P=0.675）。

表3 不同性别血药浓度的分布情况［M（P25，P75）］

2.4 日剂量对血药浓度的影响

90 例患者中，服用3 mg 日剂量的患者最多，有25 例，占总数的27.78%。通过Pearson 相关性分析得出，患者血药浓度与日剂量呈线性关系（r=0.75，P=0.014），见表4。

表4 不同日剂量对血药浓度的影响［M（P25，P75）］

2.5 药物剂型对血药浓度的影响

由表5 可知，服用普通片患者的血药浓度平均值为48.23 ng/mL，略高于服用口崩片的患者。通过非参数秩和检验分析不同药物剂型对血药浓度范围无影响（P=0.865）。

表5 不同药物剂型对血药浓度的影响［M（P25，P75）］

3 讨论

精神分裂症是常见的一种精神疾病，患者的思想、行为、自我判断能力发生改变，因此给患者的生活质量带来很大的影响，临床上一般采用药物进行常规治疗。利培酮作为常见的抗精神药物，其疗效得到了患者和医生的肯定［5］，其在肝内经细胞色素P4502D6 酶代谢为9-羟基利培酮，具有与母药相同的药理活性，因此，服用利培酮的患者应同时测定利培酮和9-羟基利培酮的血药浓度。根据神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）制定的用药指南［6］，总利培酮血药浓度安全范围为20～60 ng/mL，警戒浓度为120 ng/mL，本研究中，血药浓度在安全范围内共有57 例，占总数的63.33%。

由于利培酮治疗窗较窄，代谢过程因人而异，血药浓度差异较大。为进一步探究引起利培酮血药浓度变化的因素，本研究在对90 例患者的血药浓度检测结果进行分析后发现，血药浓度随着患者年龄的增加而升高，各年龄段患者血药浓度差异有统计学意义（P<0.05），这可能与不同年龄段的人药代动力学特点有关，年龄越大，肝血流量越少，肝内各种代谢酶活性降低，故清除药物能力减慢。另外随着年龄增长，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，使得肾清除药物能力降低，代谢药物所需的时间增多，利培酮血药浓度随之增加，提示老年人应适当减少服药量；在分析性别、剂型与血药浓度的相关性时，本研究显示上述因素与利培酮血药浓度并无明显联系（P>0.05），这一结果与卢浩扬等［7］的研究结果类似，研究者建议，应扩大样本量深入研究；关于血药浓度与日剂量的关系，研究显示呈线性关系，与贾晓妮等［8］的研究结果相似，但也有个体差异，因此不能以日剂量多少来判断血药浓度高低，应实时监测血药浓度，参考目标浓度范围判断是否需要调整给药量。

综上所述，利培酮在治疗精神分裂症中，个体差异较大，受患者年龄和日剂量的影响较明显，而患者性别和药物剂型对血药浓度无明显影响。因此在临床用药中，要实时监测患者血药浓度，合理调整用药量。由于在本研究中样本量较少，在以后的研究中，需加大样本量，且对引起血药浓度变化的具体机制应进行深入探讨。