程丽娟，杨明，孟周钧

1.宜春职业技术学院，江西 宜春 336000；2.江西国药有限责任公司，江西 南昌 330052

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种慢性，病因不清，持续进展的肺间质弥漫性炎症性疾病，诊断后的平均生存期仅2.8 年，5 年生存率低于 30%，患者表现为呼吸困难和肺功能持续下降［1-3］。死亡率高于大多数肿瘤，IPF被称为一种“类肿瘤疾病”。目前还没有能够治愈IPF 的药物,但多个与 IPF 治疗相关的临床试验结果证实乙磺酸尼达尼布（nintedanib ethanesulfonate，NDN）和吡非尼酮（pirfnidone，PFD）可以延缓IPF 疾病进展，并在全球多项指南中均有推荐［3-8］。本文综述以上两种特发性肺纤维化靶向治疗药物在阐明IPF 的发病机制、合成工艺研究和临床应用研究进展，以期为药物产业化应用提供参考。

1 特发性肺纤维化发病因素及国内外现状

IPF 的发病机制尚不明确，近年来的研究表明：长期吸烟、环境的粉尘污染、微生物感染、胃食管反流、遗传因素等是高风险致病因素［2-3］。病理上肺泡上皮细胞损伤后纤维化修复是IPF 发病的起点［9］。研究发现一些相关细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-13（IL-13）和生长因子类如转化生长因子β1（TGF-β1）、血清趋化因子配体14（CXCL14）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等参与促进纤维化的进程［10-20］。

IPF 多发于中老年人，70～80 岁年龄段的老人是高发人群，男性多于女性［3,21］。IPF 患病率为（14.0～42.7）人/10 万人,IPF 发病率每年3～9 例/10万人，且发病率随年龄增加而显著升高［3,22］。我国作为一个老龄化严重的国家，IPF 患者保守估计至少在50 万［3］，且IPF 发病率呈逐年上升趋势［1］。目前治疗IPF 最有效的办法是肺移植。但能符合肺移植条件的患者微乎其微，且移植后约50%的患者生存率仅为5 年［23］，现有药物和治疗手段仅是缓解IPF 的症状或延缓病情进展，IPF 在中国的治疗的确存在未被满足的医疗需求［3］。

2 两种IPF 治疗药物从发现到上市及合成工艺

以IPF 的发病机制研究为突破，研究者相继研发出影响一些细胞因子的药物。1998 年勃林格殷格翰针对血管内皮生长因子2（VEGFR-2）进行了抑制剂筛选。VEGFR-2 是一种酪氨酸激酶，而激酶同源性很高，因此在激酶抑制剂的筛选中选择性是重中之重。最后得到了一个候选化合物A，见图1，虽然它对VEGFR-2 的抑制力不强，却对另一种近缘激酶——周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）完全没有作用，说明其具有很高的选择性，因此被选入进行衍生化研究［24］。

后续,勃林格殷格翰经过一系列合成与衍生化研究，最终筛选出Nintedanib Ethanesulfonate（BIBF1120），见图2，名为乙磺酸尼达尼布，一种6-甲氧基羰基取代的吲哚酮衍生物［24］。

图2 乙磺酸尼达尼布（BIBF1120）

乙磺酸尼达尼布是一种有效的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，同时作用于血小板源生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血管内皮生长因子受体三个靶点，因此也称为三重血管激酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰研发，于2014 年10 月经美国食品和药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Ofev，用于治疗IPF。2014 年11 月，欧盟委员会批准上市，商品名为Vargatef，联合多西他赛用于治疗局部晚期，转移或局部复发的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。欧盟委员会于2015 年1 月又批准用于治疗IPF。2016 年乙磺酸尼达尼布被纳入中国IPF 诊断和治疗专家共识。2017 年6 月，乙磺酸尼达尼布被中国食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）纳入优先审评品种名单，并在2017 年9 月获得批准上市，商品名为维加特，被批准用于治疗IPF［25-26］。

乙磺酸尼达尼布是2015 年美国胸科学会/欧洲呼吸协会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化临床治疗推荐指南》中推荐用于治疗的两大药物之一［27］。乙磺酸尼达尼布能够通过抑制肺纤维化相关调控因子－血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）及成纤维生长因子受体（FGFR）活性，缓解肺纤维化进展。靶点激酶包括所有3 个VEGFR 亚型，FGFR1、2 和3 以及PDGFR-α 和β。同时靶向这三种不同的促血管生成受体可能会增强其抗肿瘤作用，并克服VEGF-和VEGFR-2 靶向药物抗性［28-29］。

乙磺酸尼达尼布的消除，主要是通过酯解和代谢途径。同时考虑血浆和排泄物的代谢模式，代谢细分成以下主要反应：（1）将6-取代氧吲哚的甲基酯的酯解；（2）哌嗪部分的氧化N-去甲基化；（3）酯解和氧化N-去甲基化。主要排泄途径为胆汁排泄，经口给药后排泄较少，小鼠药物相关放射性剂量为2.1%，尿液排泄量为1.2%［29］。

乙磺酸尼达尼布的合成路线为：将4-氯-3-硝基苯甲酸酯（1）和丙二酸酯经烃化反应得硝基苯类化合物（2），（2）经还原、环化反应得吲哚类化合物（3），（3）经乙酰化、酯缩合、消除反应得中间体（4）［24,30］。中间体（7）是一种哌嗪类衍生物，其合成可以采用一锅法。以N-甲基-4-硝基苯胺（5）为原料，经酰化得中间体（6），（6）再经催化氢化还原反应得中间体（7）。（4）和（7）经加成-消除反应得尼达尼布游离碱（8），（8）在甲醇中与乙磺酸经成盐反应得乙磺酸尼达尼布（9）。见图3。

图3 乙磺酸尼达尼布（BIBF1120）合成路线

吡非尼酮是一种有效的细胞因子抑制剂，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。吡非尼酮在1974 年由Marnac 有限公司（TX，USA）的Solomon B Margolin 发现。2008 年就在日本上市（于2013 年在我国上市）［31］，其厂家Inter Mune 2009 年向FDA 提交了申请，最终于2014 年10月获批［3，25-26］。吡非尼酮也是2015 年美国胸科学会/ 欧洲呼吸协会/ 日本胸科协会/ 拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化临床治疗推荐指南》中推荐用于治疗的两个药物之一［27］。

实验证明吡非尼酮可有效抑制患者体内血小板衍化生长因子与成纤维细胞生长因子的合成,减少炎性介质分泌及脂质过氧化等，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用［32-33］。动物研究证实吡非尼酮可抑制肌成纤维细胞增殖、胶原蛋白沉积［34］。IPF 患者经吡非尼酮连续服药治疗52 周后，能够减缓患者的肺功能指标如用力肺活量（FVC）和降低肺一氧化碳弥散量（DLCO），延长患者无进展生存期（PFS），同时降低患者死亡风险［35］。

吡非尼酮的合成路线为［36］：2-氨基-5 甲基吡啶（10）进行重氮化然后水解为2-羟基-5-甲基吡啶，互变异构为稳定的酮式结构5-甲基-2（1H）-吡啶酮（11）。将（11）与碘代苯进行N-芳基化反应得到吡非尼酮（12）。见图4。

图4 吡非尼酮合成路线

3 临床疗效及长期安全性

乙磺酸尼达尼布和吡非尼酮作为两种已上市的治疗IPF 的药物，两者各有特点［37-53］，见表1。

乙磺酸尼达尼布仅在个别指标上略强。但是两药不良反应类型有所区别。

吡非尼酮和尼达尼布不同的抗纤维化作用机制为进一步减少IPF 患者肺功能下降提供了生理学依据［53-56］，接受联合用药治疗的患者12 周后 FVC 的数值下降程度小于单药治疗。两种药物联合治疗可能提供附加或协同作用，效果优于单一用药。

4 小结

乙磺酸尼达尼布和吡非尼酮是迄今为止仅有的两款用于治疗IPF 的药物。临床试验结果显示［54-56］，两者均可减缓肺活量下降速度，降低肺功能恶化速度，提高患者生活质量,同时具有较好的安全性。表明乙磺酸尼达尼布和吡非尼酮均可以延缓IPF 疾病进展。乙磺酸尼达尼布和吡非尼酮的上市不仅驱动了IPF 用药市场的增长，而且还加快了世界制药巨头对IPF类药物的开发，为IPF的治疗带来了希望。