杨平芳，吴改娜，王铃，程晓伟，赵小萌，王微*

子宫腺肌病(adenomyosis，ADM)是子宫内膜腺体及间质异位于子宫肌层形成的病变，临床表现为痛经、经量异常、子宫增大等，还易继发不孕，可对患者生殖健康及生活质量造成极大影响[1]。手术是治疗ADM的有效手段之一，既往所采用的开腹手术对机体有较大创伤，患者接受度低。超声引导下经皮射频消融(percutaneous radiofrequency ablation，PFA)是一种新兴的微创治疗技术，其原理是通过利用热效应促使靶区组织凝固坏死[2]。因此疗法具有创伤小、患者痛苦少、术后恢复迅速等优势而逐渐取代开腹手术应用于ADM治疗中。但研究发现，单用此疗法对于部分ADM患者痛经、月经失调症状改善效果欠佳[3]。促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRH-a)为一种人工合成肽类化合物，对激素依赖性疾病可起到一定治疗作用。本研究观察超声引导下PFA联合GnRH-a治疗ADM的效果，以期为治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择保定市妇幼保健院2017年6月至2018年5月诊治的96例ADM患者，纳入标准：① 符合《妇产科学》[4]有关ADM的诊断标准，且以痛经为主诉就诊；② 病灶直径超过3 cm；③ 非月经期；④ 入组前6个月未采取药物及其他治疗方法；⑤ 有生育要求；⑥ 自愿接受相应的治疗方案，并于知情同意书上签字。排除标准：① 合并子宫肌瘤等妇科疾病；② 合并重大躯体疾病而不能耐受治疗；③ 合并其他手术禁忌或对受试药物过敏；④ 沟通障碍，不能很好地依从治疗；⑤ 未婚或绝经后患者。按照随机数字表法将患者分为对照1组、对照2组、研究组，各32例。对照1组年龄28～43岁，平均(35.71±4.48)岁；病程2～9年，平均(5.62±1.84)年；体重指数(body mass index，BMI)(22.69±2.07)kg/m2。对照2组年龄27～43岁，平均(34.92±4.31)岁；病程3～9年，平均(6.03±1.87)年；BMI(22.54±1.96)kg/m2。研究组年龄29～43岁，平均(36.13±4.71)岁；病程2～8年，平均(5.27±1.79)年；BMI(22.30±1.83)kg/m2。3组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

对照1组实施超声引导下PFA，方法：先用经腹、经阴道超声探头对病灶进行探查，协助患者摆好截石位，对宫颈、阴道做好常规消毒工作后，于超声引导下将射频消融针(StarBurstTM XL)刺入病灶中心位置，根据病灶大小行PFA治疗。PFA温度一般设置为60℃～100℃，功率为30W，PFA时间为25～30 min，PFA范围达到病灶周边1.5 cm。RFA结束后压迫穿刺点10～20 min，以控制出血。同时，可酌情使用抗生素以预防感染。对照2组采取GnRH-a治疗，即在第1次月经来潮的第1～2天皮下注射醋酸亮丙瑞林(生产厂商：中肽生化有限公司，生产批号：20140702)，3.75 mg/次，4周注射1次，连续治疗3个月。

研究组实施超声引导下PFA联合GnRH-a治疗，超声引导下PFA方法同对照1组，PFA治疗后行GnRH-a治疗，GnRH-a用法、用量同对照2组，连续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 卵巢功能及相关血清指标 于治疗前、治疗3个月后月经来潮第1天采集3组患者空腹静脉血5 mL，经离心处理(3 000 r/min，10 min)获得血清后保存于-70℃环境中待测。采用化学发光免疫分析法检测性激素水平[卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)]，试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司。同时，采用酶联免疫吸附法检测血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌抗原125 (cancer antigen 125，CA125)、基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP2)水平。

1.3.2 妊娠结局 治疗结束后对患者进行12～24个月的随访，统计临床妊娠率及其生产情况(足月产或早产、流产等)。

1.4 疗效判定

显效：术后3个月，痛经症状消失，月经转为正常，子宫体积已处于正常范围；有效：痛经症状及月经情况均有所改善，子宫明显缩小；无效：未达到上述标准[5]。显效、有效的比例之和为总有效率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 3组临床疗效比较

3组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=6.568，P=0.037)；采用Bonferroni法进行两两比较显示，研究组总有效率均显著高于对照1组、2组(P均<0.017)，而对照1组、2组比较差异无统计学意义(P>0.017)，详见表1。

表1 3组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 3组血清FSH、LH、E2比较

3组治疗前血清FSH、LH、E2比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后3组血清FSH、LH均较治疗前降低(P均<0.05)，而对照1组血清E2水平和治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，对照2组、研究组血清E2水平较治疗前降低(P均<0.05)；研究组血清FSH、LH、E2均明显低于对照1、2组(P均<0.05)，详见表2。

2.3 3组血清VEGF、CA125、MMP2比较

3组治疗前血清VEGF、CA125、MMP2比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后3组血清VEGF、CA125、MMP2均较治疗前降低(P均<0.05)，且研究组均明显低于对照1组、2组(P均<0.05)，详见表3。

2.4 3组妊娠结局比较

研究组临床妊娠率明显高于对照1组、2组，而流产率明显低于对照1组、2组(P均<0.05)，详见表4。

表2 3组治疗前后血清FSH、LH、E2比较

表3 3组治疗前后血清VEGF、CA125、MMP2水平比较

表4 3组临床妊娠率、生产情况比较[例(%)]

3 讨论

ADM为一种良性子宫疾病，其发病机制不明，多研究认为ADM发生可能是正常子宫肌层内侵入具有活性的子宫内膜组织，因卵巢激素对此病理改变的调控，可致异位子宫内膜组织反复出血，造成周围子宫肌层增生，形成子宫弥漫性病变[6]。因此，ADM亦属于雌激素依赖性疾病。此病可影响生育期女性生殖能力，甚至导致其不孕，原因包括：① ADM发生后机体会长期处于炎症状态，可促使巨噬细胞释放大量肿瘤坏死因子、γ-干扰素等，可对胚胎组织产生毒害[7]；② ADM发生后子宫内膜形态不均，导致受精卵异常蠕动，可增加其着床失败率；③ ADM发生后机体免疫力降低，可致体内氧自由基含量增高，进而会影响子宫内膜容受性，导致胚胎着床难度增加，以及流产率提高[8]。

目前对于此病优先选择保守治疗，当保守治疗失败时方考虑进行手术治疗。超声引导下PFA是治疗ADM的一种微创术式，是利用高频电流在子宫内膜病灶处产生的阻抗性热效应，造成病灶周围血管闭合，进而使得病灶组织细胞因丧失血供而萎缩坏死，还能对病灶周围神经及雌孕激素受体起到有效阻断作用[9-10]。超声引导下PFA可精准定位病灶，实现对病灶的有效清除，且治疗创面较小，利于患者术后恢复。研究证实，通过超声引导下PFA可有效改善患者痛经、经量异常等症状，且对机体伤害小[11]。另有研究发现，单纯行PFA治疗，病灶组织难以被完全坏死吸收，部分残余病灶可能存在活性，导致疾病再度发生[12]。本研究对照1组治疗总有效率为75%，仍有25%的患者治疗无效；治疗后对照1组E2水平和治疗前比较差异不显著。提示单纯行PFA的疗效不理想，故建议在超声引导下PFA基础上联合其他方法对ADM治疗，以获得更佳的预后。本研究观察了超声引导下PFA联合GnRH-a应用于ADM治疗中的效果，结果显示，与对照1、2组相比，研究组总有效率更高。分析原因是GnRH-a为目前治疗雌激素依赖性疾病的常用药，其可发挥持久的抗雌激素作用，于PFA后应用可抑制残余病灶，进而达到更好的治疗效果[13]。FSH、LH为卵巢储备功能评估的重要指标，且其高表达和ADM的发生、发展密切相关[14]。而本研究结果显示，研究组治疗后血清FSH、LH及E2水平均低于同组治疗前及同期对照1、2组。表明此治疗方案可更有效地调节患者性激素水平和卵巢功能。分析其原因和GnRH-a可通过和GnRH受体发生作用而抑制促性腺激素的释放，下调E2水平有关。

相关研究表明，ADM发生同肿瘤一样离不开血管形成[15]。VEGF为一种重要的血管调节因子，其可通过促使内皮细胞钙浓度一过性增高而干扰基因表达，并使基底膜降解速度增快，从而诱导血管生成。Imai等[16]研究亦发现，ADM患者血清VEGF呈高表达状态。ADM存在类似于恶性疾病的生物学特征，可发现CA125等肿瘤标志物水平异常增高。此外，有研究认为，MMP在子宫内膜中的高表达参与子宫内膜异位及定植[17]。在MMP家族中，和ADM关系最为紧密的是MMP2。因此，VEGF、CA125、MMP2可作为ADM治疗效果的辅助评价指标。邹静等[18]研究表明，GnRH-a可降低子宫腺肌病患者血清VEGF、CA125水平。而本研究结果显示，研究组治疗后血清VEGF、CA125、MMP2水平均低于同组治疗前及同期对照1、2组。提示超声引导下PFA联合GnRH-a还可能通过有效下调VEGF、CA125、MMP2水平而发挥治疗作用。对3组妊娠结局进行调查发现，与对照1、2组相比，研究组临床妊娠率更高，流产率更低。分析其原因除和此治疗方案可有效改善病理状态有关外，还在于GnRH-a能降低腹腔液中各种细胞因子水平，调节内环境，增强子宫内膜容受性，从而使受孕率及活产率大大提高[19]。

综上所述，超声引导下PFA联合GnRH-a在ADM治疗中应用疗效较单一超声引导下PFA治疗更佳，可显著改善卵巢功能，明显降低血清VEGF、CA125、MMP2水平，且能够使生育期患者获得良好的妊娠结局。