齐 婷,王述进,牛 瑜,刘宋芳,马 磊,杨 华,冯 佳

(西安市第九医院内分泌科,西安 710054;*通讯作者,E-mail:66248765@qq.com)

肥胖是一种全球性流行病,全球超过6.5亿人受到影响;营养过剩是导致2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)的主要诱因[1]。研究表明,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)在普通人群中的患病率为2%-44%,在T2DM患者中的患病率为42.6%-69.5%[2]。T2DM是一种代谢疾病,其特征为高血糖症和胰岛素抵抗,与血脂代谢紊乱相关[3]。胰岛素抵抗是肥胖、T2DM和NAFLD的常见发病机制,尤其与脂肪代谢紊乱有关[4]。胰岛素抵抗通过增加胰腺β细胞的胰岛素分泌来补偿;但是,由于最终补偿失败,而导致T2DM的发展[5]。T2DM中β细胞质量和功能的丧失很大程度上导致血糖控制的逐步恶化和对T2DM中胰岛素治疗的依赖性增加[6]。

同时,脂质对于作为能量来源的β细胞,以及生物膜的构建单元和信号分子是必不可少的。脂肪酸在β细胞中具有独特的功能性作用,因为它们会急剧增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌[7]。Roux-en-Y胃旁路手术(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)能有效治疗肥胖T2DM患者的脂代谢紊乱,降低肝脏脂质毒性,改善肝脏胰岛素抵抗,延缓甚至逆转NAFLD[8,9]。然而,RYGB减少肝脏脂肪堆积的机制尚不清楚。

研究表明,RYGB手术4周后,肝脏自噬相关蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平升高,选择性自噬连接蛋白P62降低,自噬活性增强,肝内脂肪堆积减少,这提示RYGB可能通过上调自噬活性来减轻肝脏脂质毒性[10]。本研究进一步观察了在经过RYGB手术2,4,8周后,肥胖T2DM大鼠肝脏胰岛素敏感性及脂肪合成、分泌和分解代谢途径的变化,重点探讨了RYGB降低肝脏脂质毒性、改善肝脏胰岛素抵抗和抑制NAFLD的机制。……