王帆 朱哿瑞 刘成海 陶艳艳

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是目前最常见以及最严重的药物不良反应之一，重者可致肝衰竭甚至是死亡；据世界卫生组织统计，每100 000病人至少有10～15例DILI[1]。作为临床常用药物，对乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)仍是许多国家引起DILI和急性肝衰竭的常见原因[2]。通常APAP诱导的氧化应激和线粒体功能障碍在DILI的发病机制中起着核心作用[3]，近年来，APAP肝毒性有了更深入的研究，涉及APAP和/或其代谢产物导致丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)激活、线粒体膜通透性转变(mitochondrial membrane permeability transition,MPT)、Keap1-Nrf2-ARE激活等多种信号分子传导途径，本文旨在综述APAP肝损伤的分子机制，为其临床治疗拓展思路。

一、APAP在肝脏中的代谢

通常情况下，治疗剂量的APAP进入肝脏后，大部分(约90%)的APAP在II相代谢反应结合酶的作用下转化成无毒的化合物，并通过肾脏与尿液一同排出体外，参与此反应的结合酶主要是UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGTs)和磺酸转移酶(sulfotransferase,SULTs)。剩余的APAP(约有10%)被细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP450)代谢，从而形成反应性代谢产物N-乙酰基-P-苯醌亚胺(NAPQI)，高反应性的NAPQI可快速与肝谷胱甘肽(Glutathione,GSH)结合并排入胆汁[4]。但当APAP达到毒性剂量时，过量的APAP将会导致II期代谢葡萄糖醛酸或硫酸化途径饱和，从而使大量的APAP进入到CYP途径中，继而增加了NAPQI的产生[5]。NAPQI的聚集会进一步导致还原型谷胱甘肽(GSH)的严重耗竭；在GSH耗尽后，过量的NAPQI将与替代目标(如蛋白质、DNA、不饱和脂质等)反应并产生一系列反应，如氧化应激、脂质过氧化等，最终导致肝细胞的死亡。同时，作为一种抗氧化酶，GSH的降低会加重肝细胞的氧化应激。……