李静 孙维峰 武鹏 劳贝妮 石尉宏

【摘 要】目的：觀察复方土茯苓颗粒降低痰瘀痹阻型痛风患者血尿酸的临床疗效和安全性。方法：将104例痰瘀痹阻型痛风间歇期血尿酸升高患者随机分为治疗组和对照组，每组52例。治疗组给予复方土茯苓颗粒治疗，对照组给予苯溴马隆治疗。2组疗程均为12周。观察2组中西医疗效和安全性。结果：治疗组51例、对照组50例完成试验。治疗4周后，2组血尿酸水平较治疗前均降低（P < 0.05）;治疗8周后，2组血尿酸水平均低于治疗4周（P < 0.05）;治疗12周后，2组血尿酸水平与治疗8周比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗4，8，12周后，2组血尿酸水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗4，8，12周，治疗组、对照组血尿酸 < 300 μmol·L-1患者的比例分别为31.37%、36.00%，50.98%、54.00%，64.71%、68.00%，组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗12周后，治疗组显效12例，有效34例，无效5例，总有效率为90.20%;对照组显效10例，有效35例，无效5例，总有效率为90.00%。2组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗过程中，2组均无不良事件发生;治疗组急性痛风性关节炎发作患者比例低于对照组（P < 0.05）。结论：复方土茯苓颗粒降低痰瘀痹阻型痛风患者血尿酸有效、安全，可为临床治疗提供药物选择和依据。

【关键词】 痛风;复方土茯苓颗粒;痰瘀痹阻型;临床疗效

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Fufang Tufuling Keli（复方土茯苓颗粒）in reducing blood uric acid in patients with gouty of phlegm stasis obstruction type.Methods：One hundred and four patients with elevated serum uric acid in the remission stage of gout of phlegm stasis obstruction type were randomly divided into a treatment group and a control group，52 cases in each group.The treatment group was treated with Fufang Tufuling Keli and the control group was treated with benzbromarone.The course of treatment for both groups was 12 weeks.The efficacy and safety of Chinese and Western medicine in the two groups were observed.Results：Fifty-one cases in the treatment group and 50 cases in the control group completed the test.After 4 weeks of treatment，the level of serum uric acid in the two groups decreased compared with that before treatment（P < 0.05）.After 8 weeks of treatment，the level of serum uric acid in the two groups was lower than that after 4 weeks of treatment（P < 0.05）.There was no significant   difference between 12 weeks of treatment and 8 weeks of treatment（P > 0.05）.After 4，8 and 12 weeks of treatment，there was no significant difference in the level of serum uric acid between the two groups（P > 0.05）.After 4，8 and 12 weeks of treatment，the proportions of patients with serum uric acid（< 300 μmol·L-1）in the treatment group and the control group were 31.37%：36.00%，50.98%：54.00%，and 64.71%：68.00% respectively.The differences between groups were statistically significant（P > 0.05）.After 12 weeks of treatment，12 cases were markedly effective，34 cases were effective and 5 cases were ineffective in the treatment group and the total effective rate was 90.20%;In the control group，10 cases were markedly effective，35 cases were effective and 5 cases were ineffective.The total effective rate was 90.00%.There was no significant difference between the two groups（P > 0.05）.During the treatment，no adverse events occurred in both groups;the incidence of acute gouty arthritis in the treatment group was lower than that in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Fufang Tufuling Keli is effective and safe in reducing blood uric acid in patients with gouty of phlegm stasis obstruction type，and can provide reference of drug selection and lay basis for clinical treatment.

【Keywords】 gouty;Fufang Tufuling Keli（复方土茯苓颗粒）;phlegm stasis obstruction type;clinical efficacy

痛风是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少导致持续高尿酸血症引起机体损伤的一组疾病。随着人们生活水平的提高，痛风患病率逐年升高，严重危害人们的健康。我国高尿酸血症总体患病率为13.3%，痛风患病率为1.1%[1]。苯溴马隆通过促进尿酸排泄降低血尿酸水平，为临床治疗痛风一线用药，但患者长期服用有可能出现肝损害等不良反应，应用受到一定限制。

复方土茯苓颗粒为孙维峰经验方，获得国家发明专利（专利号ZL2007100323.3）。该药以利湿泄浊、化痰祛瘀为治则，临床治疗高尿酸血症具有较好的疗效。本研究拟观察复方土茯苓颗粒治疗痰瘀痹阻型痛风间歇期血尿酸升高患者的临床疗效和安全性。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年6月在中国人民解放军南部战区总医院中医科及风湿科就诊的门诊或住院痛风间歇期患者104例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组52例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2015年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的痛风分类标准[2]。

1.2.2 中医证型标准 痰瘀痹阻证，辨证要点：平素嗜食肥甘厚味，反复关节肿痛发作，或有关节畸形及活动障碍，或有趾（指）或皮下触及结节，局部皮肤颜色暗红，肢体沉重，舌淡胖或舌紫暗有瘀点、瘀斑，舌苔腻，脉沉滑或脉细涩。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准;②年龄18～60岁;③正常嘌呤饮食，空腹血尿酸水平男性 > 420 μmol·L-1，女性 > 360 μmol·L-1（绝经后 > 420 μmol·L-1）;③每年痛风性关节炎急性发作次数≥2次，且距最近一次急性发作时间间隔应≥2周;⑤患者自愿并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并内分泌、血液系统、心脑血管、肝、肾等严重原发性疾病及肾结石患者;②1年内有消化性溃疡病史者;③备孕期、孕期及哺乳期妇女;④继发性高尿酸血症患者;⑤停降尿酸药物少于2周者。

2 方 法

2.1 治疗方法 治疗组给予复方土茯苓颗粒（由土茯苓、萆薢、王不留行、山慈菇、牛膝组成，比例为3∶1∶1∶1∶1，中国人民解放军南部战区总医院药剂科提供，批号190717，规格10 g），每次10 g，每日2次，冲服。对照组给予苯溴马隆胶囊（昆山龙灯瑞迪制药有限公司，批号180823，规格50 mg），每次50 mg，每日1次，口服。2组疗程均为12周。

2.2 疗效评定标准

2.2.1 西医疗效评定 ①治疗4，8，12周，2组血尿酸水平;②治疗4，8，12周，2组血尿酸 < 300 μmol·L-1的患者比例;③12周治疗过程中，2组发生急性痛风性关节炎的患者比例。

2.2.2 中医疗效评定 按照《中药新药临床研究指导原则》（试行）相关疾病疗效评定标准[3]。显效：中医临床症状明显改善，证候积分减少≥70%。有效：中医临床症状好转，证候积分减少30%～ < 70%。无效：中医临床症状无改善，甚或加重，证候积分减少 < 30%。

2.3 安全性评价 治疗前，治疗4周、12周，查血常规、尿常规、肝肾功能，随时记录研究期间发生的不良事件。

2.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，采用t检验;不符合正态分布以四分位数（P25/P50/P75）表示，采用非参数检验;计数资料采用χ2检验;不同组多个时间点血尿酸水平比较采用重复测量方差分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组患者一般资料比较 治疗组脱失1例，完成51例;对照组脱失2例，完成50例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3.2 2组患者治疗前后各时间点血尿酸水平比较 治疗4，8，12周，2组血尿酸水平均低于治疗前（P < 0.05）;治疗8，12周，2组血尿酸水平均低于治疗4周（P < 0.05）;治疗12周，2组血尿酸水平与治疗8周比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。组间比较，治疗4，8，12周，2组血尿酸水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

3.3 2组不同时间点血尿酸 < 300 μmol·L-1患者比例比较 治疗4，8，12周，2组血尿酸< 300 μmol·L-1患者比例比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3.4 2组急性痛风性关节炎发作患者的比例比较 治疗组、对照组分别有1例（1.96%）、7例（14.00%）患者出现急性痛风性关节炎，治疗组急性痛风性关节炎发作患者的比例低于对照组（χ2 = 5.017，P = 0.025 < 0.05）。出现急性痛风性关节炎发作的患者加用依托考昔每日60 mg，秋水仙堿每次0.5 mg，每日3次治疗，1周后症状缓解。

3.5 2组患者中医临床疗效比较 治疗组总有效率为90.20%，对照组总有效率为90.00%。2组比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.000，P = 1.000 > 0.05）。见表4。

3.6 安全性评价 治疗过程中2组均无不良事件发生。

4 讨 论

国内外指南均强调痛风患者需长期降尿酸治疗，不同的人群给予个体化治疗，达到血尿酸目标值，并长期维持。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》指出，对于血尿酸≥420 μmol·L-1合并痛风发作次数≥每年2次或高血压或糖尿病或血脂异常的患者，治疗目标为血尿酸< 300 μmol·L-1，治疗一线药物有苯溴马隆等。苯溴马隆通过降低肾小管重吸收尿酸使尿酸排泄增多，达到较好的降尿酸效果。相关研究显示，苯溴马隆可通过抑制尿酸盐转运子1（URAT1）转运蛋白以及葡萄糖转运子9（GLUT9）转运蛋白促进尿酸从体内排出[4]。但长期服用苯溴马隆，肝损害等不良反应也随之增加。

复方土茯苓颗粒是孙维峰根据岭南地区高尿酸血症患者的病机特点及临床治疗经验研制出的中药制剂。方中土茯苓为君药，可健脾除湿、泄浊解毒、通利关节;萆薢可助君药分清泄浊、祛风湿，为臣药;佐使药王不留行活血通络利水，山慈菇清热解毒、消痈散结，牛膝活血通经、利尿通淋，引萆薢、土茯苓等药到达下焦，从而泄体内痰湿瘀血等浊邪于体外。方中各药共奏利湿泄浊、化痰祛瘀之功。该方降尿酸疗效已得到临床试验的证实[5-7]。

基础研究方面，复方土茯苓颗粒可增加内源性尿酸清除率，上调miR-34a抑制URAT1基因表达，抑制尿酸盐重吸收，并能抑制GLUT9基因的表达，促进尿酸排泄[8-11]。此外，复方土茯苓颗粒还可通过调节血清代谢组学尿嘧啶和乙酰辅酶A两个关键节点分子达到降尿酸的作用[12]。

痛风患者逐年增加并有年轻化的趋势，在长期降尿酸达标治疗过程中，很多患者因为担心长期服用降尿酸西药会出现较多的不良反应，从而希望采用中药能有效安全地降尿酸治疗。降尿酸过程中急性痛风性关节炎发作次数减少也可以增加患者治疗的信心和依从性。本研究以苯溴马隆为对照，观察复方土茯苓颗粒治疗痰瘀痹阻型痛风间歇期血尿酸升高患者12周的临床疗效和安全性，结果提示，复方土茯苓颗粒降尿酸有效、安全性好，可为该类患者提供降尿酸中药选择。

参考文献

[1] LIU R，HAN C，WU D，et al.Prevalence of hyperuricemia and gout in mainland China from 2000 to 2014：a systematic review and meta-analysis[J].Biomed Res Int，2015（10）：762820.

[2] NEOGI T，JANSEN TL，DALBETH N，et al.2015 gout classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2015，74（10）：1789-1798.

[3] 国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：119.

[4] DINOUR D，GRAY NK，CAMPBELL S，et al.Homozygous SLC2A9 mutations cause severe renal hypouricemia[J].J Am Soc Nephrol，2010，21（1）：64-72.

[5] 王天，孙维峰.复方土茯苓颗粒治疗高尿酸血症患者疗效分析[J].华南国防医学杂志，2012，26（2）：128-130.

[6] 张娴娴，孙维峰，刘颖琬，等.复方土茯苓颗粒治疗高尿酸血症患者3个月随访观察[J].华南国防医学杂志，2016，30（4）：239-242.

[7] 武鹏，孙维峰，李静.基因多态性分型对复方土茯苓颗粒治疗高尿酸血症患者的降尿酸疗效影响研究[J].广州中医药大学学报，2021，38（1）：26-31.

[8] SUN WF，ZHANG XX，SUN FY，et al.MicroRNA expression patterns of the kidney in hyperuricemia mice treated with xiezhuo chubi decoction[J].Chin J Integr Med，2011，17（1）：35-42.

[9] SUN WF，ZHU MM，LI J，et al.Effects of Xie-Zhuo-Chu-Bi-Fang on miR-34a and URAT1 and their relationship in hyperuricemic mice[J].J Ethnopharmacol，2015，161（1）：163-169.

[10] LIU YW，SUN WF，ZHANG XX，et al.Compound Tufuling Granules（复方土茯苓颗粒）regulate glucose transporter 9 expression in kidney to influence serum uric acid level in hyperuricemia mice[J].Chin J Integr Med，2015，21（11）：823-829.

[11] 師晓毅，朱明敏，接力刚，等.复方土茯苓颗粒对HUA痰湿体质大鼠模型相关理化指标及蛋白水平的影响[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（15）：100-105.

[12] WU P，LI J，ZHANG XX，et al.Study of the treatment effects of compound tufuling granules in hyperuricemic rats using serum metabolomics[J].Evid Based Complement Alternat Med，2018（16）：3458185.

收稿日期：2021-05-18;修回日期：2021-06-28