王昳娜，何振华*，周 瑾，孙晓芬

1.绍兴文理学院元培学院，浙江 312000；2.浙江中医药大学附属第二医院

急慢性伤口治疗、护理过程中如出现感染，形成细菌生物膜，会严重阻碍伤口修复，使其迁延不愈[1]。杀菌、抗感染和清除细菌生物膜是伤口治疗的关键[2]。次氯酸是一种强效杀菌剂，具有低浓度时无毒、强烈的抗菌活性等特点，对细菌生物膜有强效的破坏作用，可作为防治伤口感染的外用杀菌剂[3‐4]。随着对次氯酸认识的深入，国内对次氯酸溶液在伤口治疗中的临床研究逐渐增多，国外已进行了相对完善的伤口应用安全性、联合应用效果以及杀菌效能等研究[5‐6]。现综述次氯酸溶液在伤口治疗、护理中的应用研究进展，以期为临床应用次氯酸溶液提供参考。

1 次氯酸概述

1.1 次氯酸溶液发展史 18 世纪末，人们开始认识到次氯酸钠溶液有杀菌作用[7]。1820 年确定了活性氯最佳浓度[8]。1914 年次氯酸钠溶液开始在人体上使用[9]。1976 年Harrison 等[10]首次在白细胞氧化爆发过程中证实了次氯酸具有极其显著的杀菌作用。但是次氯酸钠溶液对皮肤的刺激性及不稳定性也限制了其应用。20 世纪初，抗生素的发明和使用，逐渐代替了次氯酸类产品在创面抗菌治疗领域的应用。随着广谱抗菌药物的滥用和侵入性治疗的增加，耐药菌株数量不断增加。由于难治性伤口并不是由单一病菌造成的，因此很难筛选出有效的抗生素[11]。采用新型制药工艺生产的次氯酸产品由于其广谱抗菌性以及不耐药特点开始重新受到医护人员的关注和重视。目前，已有明确证据表明，在氯化钠溶液中，用稀盐酸将试剂级次氯酸钠酸化至pH 3.5～4.5，即可制得稳定的次氯酸溶液，其有效浓度为0.01%～0.02%，pH 值为3.5～4.5[12‐13]，这是多数次氯酸医用杀菌产品的合成方法。

1.2 次氯酸杀菌机制 次氯酸是通过活化中性粒细胞来源的髓过氧化物酶和过氧化氢介导氯离子进行氧化反应生成的，是人体先天免疫系统中的重要组成部分。次氯酸具有广谱的抗微生物活性，且能迅速杀死微生物，其机制在于[14‐15]：①次氯酸分子小且不带电荷，可以快速穿透微生物细胞膜，使细胞壁组分脂质瓦解，破坏细菌细胞壁和细胞膜上的质子梯度，使细菌无法产生三磷酸腺苷而死亡。②次氯酸可与含硫和血红素的膜酶和结构蛋白产生不可逆反应，致使细菌线粒体的呼吸链损失，最终导致细胞无活力或者死亡。③次氯酸可对病原体菌体蛋白、核酸和酶进行快速氧化修饰破坏细菌的酶系统，导致细菌新陈代谢功能障碍。但需要关注的是，次氯酸虽然抗菌作用强，但其中的氯离子成分在大气环境下不稳定、易挥发，影响溶液的整体抗菌效能。因此，在次氯酸溶液产品研发中应关注其化学性能稳定性[16]。另外，随着次氯酸溶液合成技术的发展，在今后的研发中还要克服次氯酸溶液保存避光性不足的问题，降低次氯酸对机体组织细胞的毒性[17]，减少次氯酸溶液与其他新型敷料联合使用可能发生的干扰反应，完善次氯酸溶液抗菌性能，提升整体临床疗效。

1.3 次氯酸的特点

1.3.1 快速杀菌 次氯酸是一种高反应氧化剂，可以氧化修饰细胞内外的硫醇、芳族基和胺类，透过细菌细胞膜进行急速扩散，氧化攻击关键的胞浆成分，并生成反应性非常高的单线态氧、羟基自由基及其他氧化剂，而这些物质可迅速导致细菌功能障碍和死亡，具有毫秒级的杀菌能力。研究发现，次氯酸对临床常见的伤口细菌（如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等）可在暴露后1 min 内将其快速杀灭，其抑菌率可达99.99%[18]。即使时间延长至10 min，杀菌率仍与之前相同[19]。但唯一特殊的是酿脓链球菌，需要次氯酸溶液湿敷10 min 才能有效杀灭[20]，而慢性感染伤口通常为多种细菌混合感染所致，常规无菌咽拭子涂抹创面通常无法准确识别菌群种类[21]，且其杀菌作用维持时间较短。因此，建议在临床使用中次氯酸溶液湿敷或浸润10～15 min，以便达到更为全面而持续的杀菌疗效，同时湿敷能促进新生血管和肉芽组织的生成，活化上皮组织细胞，加快表皮细胞生长因子的转化，使局部环境更有利于创面愈合。

1.3.2 中和毒素 感染伤口的病原体可产生大量毒素，导致人体组织、细胞产生防御性应激反应，而毒素对于局部循环、成纤维细胞迁移和肉芽组织生长的破坏作用极强，击垮局部组织的防御力，进一步扩大伤口的感染和损伤。如金黄色葡萄球菌可产生A‐毒素引起组织脓肿，也可能产生杀白细胞素引起化脓性感染；产气荚膜梭菌可产生菌溶素O 并与其他细菌混合感染引起气性坏疽和坏死性筋膜炎[22]。中和毒素是次氯酸的特性之一，特别是对食肉菌感染非常重要。研究显示，0.01%次氯酸溶液即使稀释至1 000 倍都可使金黄色葡萄球菌α‐溶血素完全失活，稀释10 万倍也能使化脓链球菌链激酶完全失去活性[23]。次氯酸可以通过干扰革兰阴性菌和革兰阳性菌，破坏病原体结构，避免毒素持续增加，同时次氯酸具有高反应性，可以在组织附近短距离内扩散，稀释毒素浓度[24]，使病原体逐渐失去毒性，这也是次氯酸的独特功效，目前其他伤口清洁消毒剂均未有相关报道。

1.3.3 强效破坏细菌生物膜 慢性伤口是指经过规范化诊疗1 个月以上，仍然无法通过正常的愈合过程而进入持续炎性状态的创面疾病[25]，而在病程演化过程中各种细菌通过黏附聚集形成微生态菌落，然后借助基因复制和群体感应形成多糖屏障来保护细菌，防止外用制剂以及血液中的抗生素的攻击，这就是导致慢性伤口迁延不愈的细菌生物膜[26]。细菌生物膜会释放大量毒素，破坏正常的成纤维细胞、纤维蛋白、角质细胞等，干扰组织的供血和供氧，而自身的防御系统又无法清除，使创面长期处于炎性不愈阶段[27]。次氯酸具有强效破坏细菌生物膜继而达到杀菌功效。Crew 等[28]将次氯酸溶液用于慢性不愈伤口，在扫描电镜下可以观察到分布均匀的细菌菌落和彼此聚集的铜绿假单胞菌细菌生物膜，次氯酸溶液湿敷后采用碘化丙啶染色取样，发现菌体堆积，细菌活性消失。次氯酸可以通过中性粒细胞的催化直接破坏膜体的多聚物结构，快速侵入细菌微菌落，快速氧化以改变菌体细胞内、外结构，导致细菌功能障碍和死亡，彻底瓦解细菌生物膜结构。

1.3.4 对人体细胞安全 次氯酸的杀菌能力在于破坏细菌细胞壁组分及细胞膜上的质子梯度，而人体细胞结构中无细胞壁，细胞膜上也无质子梯度，其质子梯度位于胞内线粒体膜上，并且存在一种天然的非必需氨基酸——牛磺酸，作为次氯酸的清道夫，可防止附带损害。另外，次氯酸可氧化硫醇键进而导致锌的释放，而锌可以保护生物分子免遭铁驱动的氧化损伤，这可能是炎症过程中对机体正常细胞的一种保护机制[14]。Robson 等[29]在全层伤口模型上使用浓度为0.25%、0.025%和0.012 5%的次氯酸溶液，结果显示细胞未出现任何毒性迹象。Kim 等[30]采用3.5×10−6次氯酸溶液处理人原代鼻腔上皮细胞，结果表 明，人原代鼻腔上皮细胞形态学未发生任何变化。相关文献报道[31]及长期大量临床实践均表明，次氯酸溶液对于人体组织无明显的细胞毒性，并且对成纤维细胞和角质形成细胞迁移有利，与其他伤口清洁剂比较具有较高的安全性，符合伤口清洁要求，这些特点使次氯酸溶液成为理想的伤口清洁护理剂。

2 次氯酸溶液与其他伤口清洁剂的比较

目前，临床上有各种类型的伤口清洁剂，其组成成分和使用范围不同，次氯酸溶液的高效杀菌效能，相较于其他伤口清洁剂具有显著的优势[32]。目前国内常规使用的伤口清洁消毒剂产品的安全浓度、毒性指数、杀菌时间、作用机制和适用伤口类型比较如表1 所示。

表1 临床常用的伤口清洁消毒剂

3 次氯酸溶液在伤口治疗中的使用

3.1 次氯酸溶液单独使用 次氯酸溶液是氯气溶于水所形成的一种含氧酸溶液，可快速氧化修饰细菌细胞内外成分和结构，导致细菌功能障碍和死亡，促进伤口愈合，具有天然、广谱、速效、低浓度时无毒等独特优势。Gray 等[33]报道美国一所三级社区医院重症监护室采用次氯酸溶液对烧伤病人伤口进行冲洗和湿敷治疗，有效预防和减少烧伤伤口铜绿假单胞菌感染病人细菌数量，加快了局部组织的生长修复。Odom 等[34]在4 例植皮失败的慢性感染伤口病人创面上湿敷次氯酸溶液，再次植皮前伤口培养未见持续细菌生长，所有病例的伤口外观均有明显改善，植皮伤口2 周内均愈合。Wongkietkachorn 等[35]使用次氯酸溶液冲洗治疗马蹄形肛周脓肿伤口，次日病人高热消退，伤口周围红肿范围缩小、皮肤温度降低，6 周后伤口完全愈合。可见，次氯酸溶液可直接应用于人体组织，适用于急性、溃疡、烧伤等轻中度感染创面，常规采用湿敷或冲洗方式，根据伤口具体情况每天使用1～3 次，每次10～15 min。由于伤口修复涉及渗液控制、坏死组织清除、肉芽组织生长等方面，而次氯酸本身主要功效为抗菌，故建议根据伤口生长不同阶段特性配合使用其他伤口敷料。

3.2 次氯酸溶液联合负压封闭引流 负压封闭引流是目前伤口治疗领域中公认有效的手段，被广泛用于急慢性伤口修复，其可通过负压适度地压迫伤口，改善伤口血流灌注，吸引伤口渗液，营造良好的湿性愈合环境[36]。但是慢性伤口、感染伤口通常为混合感染创面，致病菌多为耐药菌[37]，而负压封闭引流只能抑制部分细菌的生长，无法对其进行有效破坏和清除[38]，次氯酸高效杀菌特性恰可弥补负压封闭引流抗菌性不足、易堵塞等临床使用的不足。何振华等[39]将负压引流与次氯酸溶液冲洗治疗联合应用于压力性损伤、下肢静脉溃疡等慢性伤口，7 d 后创面肉芽组织快速生长，无坏死组织和渗液，细菌清除率达90%，且有效降低了负压引流堵塞率和干瘪率。Matthews 等[40]将负压封闭引流应用于17 例开腹后伤口不愈病人，但仍有50%病人发生感染性休克，联合次氯酸溶液冲洗治疗后感染症状和休克得到了较好的控制。Crew 等[28]对1 例糖尿病足截肢术后感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌病人清创后进行负压封闭引流联合0.01%次氯酸溶液治疗，1 周后伤口床没有活动性感染迹象或症状后关闭伤口，创面完全愈合，且在后期追踪中未发现任何副作用。次氯酸溶液联合负压封闭引流适用于组织缺损、各类腔洞、烧伤、植皮等轻中度感染的疑难创面。根据欧美创伤治疗学会伤口负压治疗指南[41]，建议负压封闭引流负压值常规设定为−150～−450 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），次氯酸溶液冲洗滴数建议为每分钟40～60 滴，每日1～3 次，每次15～30 min。冲洗治疗期间暂时关闭负压吸引，冲洗治疗后停留10～30 min，然后再重新启动负压封闭引流装置。目前，临床多对含氧液或纯氧联合负压进行创面修复研究，对于抗菌液体联合研究较少，可作为今后研究方向之一。

3.3 次氯酸溶液联合银离子敷料 银离子敷料是一种新型复合金属抗菌敷料，通过缓释银化合物损伤细菌脱氧核糖核酸，干扰细菌基因复制和信号转导，破坏菌体细胞膜，达到良好的杀菌效果，同时可以调节炎性因子，促进成纤维细胞和角质细胞增殖和转移，有助于肉芽组织生长和伤口愈合。2008 年的一项系统评价显示，次氯酸溶液联合银离子敷料可有效促进压力性损伤创面清洁，加快创面愈合进程[42]。该证据属可推荐临床使用范围。Kuwabara 等[43]对生理盐水和次氯酸溶液分别联合银离子敷料在铜绿假单胞菌感染伤口治疗中的效果进行对比，发现次氯酸溶液联合银离子敷料组毛细血管和肉芽组织生长较好，创面缩小时间缩短，说明次氯酸溶液联合银离子敷料可促进创面修复，对于混合型感染性伤口具有较好的临床应用价值。Norman 等[44]采用聚维酮碘联合银离子敷料和次氯酸溶液联合银离子治疗二度烧伤创面，发现次氯酸溶液联合银离子敷料抗菌效能较强，能有效促进新生毛细血管、成纤维细胞以及纤维蛋白的生长，加快创面愈合进程。次氯酸溶液联合银离子敷料适用于烧伤、溃疡、腔洞、压力性损伤、放射性皮肤损伤等各类中重度感染创面，但孕妇、小儿、严重肝肾功能障碍者应谨慎使用。银离子敷料通常在次氯酸溶液湿敷或冲洗后覆盖于创面组织，氯离子易与银离子结合形成沉淀性氯化银造成皮肤色素沉着，但氯离子属不稳定性物质，在大气中易挥发，建议次氯酸使用后创面暴露3～5 min 再使用银离子敷料。

3.4 次氯酸溶液联合藻酸盐敷料 藻酸盐是天然海藻类植物的有机提取物，藻酸盐敷料主要由藻酸盐纤维和羧甲基纤维素钠组成，可通过离子交换形成较强的吸收伤口渗液的能力，同时具备一定的抗感染、保湿和止血功能[45]。藻酸盐主要适用于渗液较多及无明显感染的伤口，杀菌和抗感染能力较弱，而次氯酸的强效杀菌能力恰能弥补藻酸盐的上述局限。Cannavo 等[46]对3 组腹部手术伤口病人分别应用藻酸盐敷料、次氯酸溶液、藻酸盐敷料联合次氯酸溶液进行治疗，3 组伤口2～3 d 换药1 次，各组营养支持及术后护理措施相同。结果显示，藻酸盐敷料联合次氯酸溶液组病人伤口细菌清除率和肉芽组织生长情况更好，病人疼痛感受和治疗费用最低。应用藻酸盐敷料联合次氯酸溶液创面愈合率最高，可有效缩短创面愈合时间。Learn等[47]的相关研究也证实了这一结论，两种敷料的联合较单独使用在促进伤口修复中更具优势。次氯酸溶液联合藻酸盐敷料适用于高度渗出、溃疡及压力性损伤等轻中度感染伤口。藻酸盐敷料通常在次氯酸溶液湿敷或冲洗治疗10～15 min 后直接使用，开放式伤口和腔洞型伤口分别选择普通型藻酸盐敷料和填充型藻酸盐敷料。但需要注意的是，如使用藻酸钙敷料时，建议次氯酸溶液湿敷或冲洗治疗后伤口暴露3～5 min，避免化学反应后氯化钙的产生，影响药物疗效。

3.5 次氯酸溶液联合其他治疗方法 随着伤口愈合理论的变革以及大量新型敷料的出现，现代伤口治疗与护理专业领域发生了巨大变化，次氯酸溶液的临床应用除上述报道外，还存在较多联合辅助治疗手段。Hiebert 等[48]将次氯酸溶液联合超声波清创应用于慢性创面病人，结果显示该方法可明显抑制细菌生长，降低细菌负荷，加快创面愈合进程。任丽媛等[49]用次氯酸溶液直接喷涂压力性损伤伤口及周边组织，每日5 次，之后直接覆盖软聚硅酮泡沫敷料（美皮康），用药2 d 后伤口渗液明显减少，疼痛评分由6 分降为3 分，至第3 日渗液和周围组织红肿均消失，2 周后伤口完全愈合。另外，次氯酸溶液联合水胶体、壳聚糖等新型敷料也有报道，但上述方法临床应用较少，尚需要多中心、大样本量及随机对照研究来进一步证实其临床疗效。

4 当前研究的不足

次氯酸溶液是一种广谱、高效、安全、不耐药的防御性杀菌剂，作为先天免疫系统对嗜中性粒细胞和单核细胞氧化爆发期间感染反应的一部分而产生，因此对感染组织附带损伤的可能性很低。次氯酸除了抗微生物活性之外，还可以破坏生物膜、促进伤口修复及组织再生。国外对次氯酸溶液伤口应用研究更加透彻，临床应用也更加多样化，这可能与伤口诊疗的侧重点不同有关。国内次氯酸伤口应用总体有待强化和改善的方面有以下几点：①现有的次氯酸溶液伤口应用的临床干预设计尚不严谨，随机对照试验可减少干扰因素对实验的影响，避免人为分组的主观偏向性，增加实验的科学性和可信度；②次氯酸溶液的疗效受到使用时间、使用剂量的影响，应根据不同伤口类型及细菌分类采用针对性治疗手段；③次氯酸溶液的临床疗效需要大数据的支撑，国内临床研究病例数较少，通常以个案报道为主，研究结果缺乏有效的数据支持。

5 展望

次氯酸溶液为临床急慢性感染伤口的治疗提供了新的思路、新的视角，体现了大健康产业观下临床思维和实践的进步。次氯酸溶液在伤口中的应用，有望提高伤口治疗效果，从而满足临床诊疗的迫切需要，提高病人的生活质量，减少医疗费用支出，让病人真正享受到医疗发展的实惠。如何基于我国临床伤口类型、细菌种类及细菌耐药现状，将次氯酸溶液更好地应用于伤口治疗，满足我国伤口治疗需要是未来的研究方向。此外，次氯酸溶液联合其他治疗手段进行综合干预，值得临床伤口工作者进一步探索。