邓宇 张荣

摘 要 目的：合成磷酸奥司他韦起始物料的杂质OTg-R1。方法：以（-）-莽草酸为起始原料，经酯化反应，戊酮保护、甲烷磺酰保护，在硼烷二甲基硫醚的作用下得到混合物（OSTW-05：OTg-R1=4∶1），再经过KHCO3作用，得到可以经柱层析分离的混合物。经分离得到 （3R， 4R， 5R）-4-（1-乙基丙氧基）-3-羟基5-[（甲基磺酰）氧]-1-环己烯-1-羧酸乙酯。结果：该目标物经质谱（MS），核磁共振氢谱（1H NMR），核磁共振碳谱（13C NMR）确证其化学结构。结论：合成的杂质可作为磷酸奥司他韦起始物料质量控制对照品；本工艺操作可行，原料易得。

关键词 磷酸奥司他韦 杂质 合成 抗流感

中图分类号：O624.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）15-0072-03

Synthesis of an impurity OTg-R1 in starting material of oseltamivir phosphate

DENG Yu， ZHANG Rong

（Central Research Institute of Shanghai Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To synthesize an impurity OTg-R1 in a starting material of oseltamivir phosphate. Methods： Using （-） -shikimic acid as a starting material， a mixture （ OSTW-05：OTg-R1= 4： 1） was synthesized via esterification and protection by pentanone and methane sulfonyl， from which impurity OTg-R1could be obtained by column chromatography after KHCO3 under the action of borane dimethyl sulfide. Results： The chemical structure of the OTg-R1 was confirmed by MS， 1H NMR and 13C NMR. Conclusion： The synthesized impurity can be used as a reference material for the quality control of oseltamivir phosphate initiation material. This process is feasible and the raw materials are easily available.

KEY WORDS oseltamivir phosphate； impurity； synthesis； anti-influenza

磷酸奥司他韦其化学名称为（3R， 4R， 5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯羧酸乙酯磷酸盐，被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物，可大大减少并发症（主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等）的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型病毒最有效的药物之一，于1999年被美国批准上市，中国于2004年7月上市[1]。

由于近几年禽流感在世界各国的普遍出现，加之近年A型H1N1流感的爆发，作为对禽流感和A型H1N1流感唯一口服有效的磷酸奥司他韦引起了有机合成化学家的广泛注意，一些有影响的实验室也都参加到对其合成工作中来，迄今已陆续报道了20余条合成路线[2-5]。

磷酸奥司他韦的质量关乎公众生命健康，其起始物料的质量控制在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位。ICH-Q11将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。……