王欣佩,张伶燕,劳兰兰,叶凡,刘云鹏,李丽,秦川

(中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,卫健委人类疾病比较医学重点实验室,北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心,北京 100021)

影响人类健康的疾病,包括肥胖症、糖尿病、肿瘤、心血管疾病等,多为个体遗传信息与外部环境相互作用的结果。不同个体在同一疾病中往往表现出不同的易感性和临床表征,造成这一现象的主要原因是个体间遗传信息的多样性和复杂性[1-6]。小鼠作为经典的模式生物之一,是人类疾病研究中理想的动物模型[7]。目前,已有超过12 000个小鼠品系被建立。然而经典的实验室小鼠C57BL/6J、BALB/C、A/J等由于具有相似的起源和单一的遗传背景,难以体现人类遗传信息的复杂性[8-9]。

为克服小鼠模型在生物复杂性和多样性方面的不足,以多亲本重组杂交建立的新型小鼠资源的策略应时而生。如图1所示,亲本中包括5个广泛使用的近交系(A/J、C57BL/6J、129S1/SvImJ、NOD/ShiLtJ和NZO/HlLtJ)和3个野生近交系PWK/PhJ、WSB/EiJ以及CAST/EiJ,覆盖了小家鼠种群90%的遗传变异[10-12]。8个亲本通过连续三代杂交,获得携带全部亲本遗传信息的F3代杂交小鼠。F3代再经过20代以上近交传代,最终获得稳定遗传的重组近交系小鼠[13-15]。随后,与这些重组近交系小鼠拥有同样亲本的远交系小鼠也被建立[16]。新建立的近交系和远交系群体源自共同的亲本,通过重组杂交携带多个亲本的遗传信息,共同组成遗传多样性小鼠资源(Genetic Diversity mice,GD小鼠)[17-18]。

图1 遗传多样性近……