彭发全，虞小春，许国富

例1男性，67岁，4年前体检发现左侧甲状腺结节在我院行左侧甲状腺次全切除术，术后病理诊断：左侧结节性甲状腺肿，术后恢复可。术后4年定期体检，无明显异常。2018年12月10日复诊时发现右侧颈部多发结节状肿块，B超示右侧颈部及气管旁多发蜂窝状团块，边界清，血流信号丰富，首先考虑转移。右侧颈部肿块穿刺活检结果：小片甲状腺滤泡组织，部分呈乳头状增生，核小深染，未见明显毛玻璃样核，未见淋巴组织。全麻下行右侧甲状腺结节切除+右侧颈部肿物切除术。探查见右侧胸锁乳突肌下多发囊实性肿物，最大2.5 cm×1.5 cm，胸锁乳突肌下段外侧缘探及一大小0.8 cm×0.5 cm结节，质中，界限尚清。

例2男性，60岁，4个月前体检发现甲状腺结节，B超示肿块大小0.8 cm×0.6 cm。患者无四肢麻木、抽搐，无盗汗、乏力，无声音嘶哑，无呛咳及吞咽困难，无畏寒发热等不适，口服药物治疗(具体不详)。2019年3月4日B超复检示甲状腺左叶上极结节伴钙化斑，两侧颈部探及数枚实质性低回声结节，左侧较大枚大小1.4 cm×0.5 cm，右侧较大枚大小1.4 cm×0.6 cm；左侧颈部实质性包块，考虑癌，两侧颈部淋巴结探及。行左侧甲状腺癌根治及淋巴结清扫术，术中甲状腺左叶上极见1枚大小1.4 cm×0.5 cm×0.5 cm结节，质地较硬。

病理检查眼观：例1术中送检结节，大小0.8 cm×0.5 cm。术中快速冷冻病理提示：结节性甲状腺肿，部分滤泡上皮增生，未见明显淋巴组织。术后病理标本：结节状肿物多枚，大小2.5 cm×2.2 cm×1.0～3.5 cm×3.0 cm×2.0 cm，有包膜，切面结节状，半实半囊，实性区灰红色，质中，囊性区含咖啡色液体。例2左侧甲状腺，大小5.5 cm×2.5 cm×1.0 cm，有包膜，结节状，一侧边缘切开见直径0.8 cm及大小1.4 cm×0.5 cm×0.5 cm结节2枚，切面灰白、灰红色，质中。另在送检的纤维组织内触及淋巴结数枚。镜检：例1，滤泡呈大小不等结节状增生，滤泡扩张充满胶质，部分呈巨大滤泡扩张，边缘部分区域可见吸收空泡。局部滤泡腔内出血，呈血窦样结构(图1)。滤泡上皮增生呈串珠样排列，或呈细乳头状增生突向腺腔，有(或)无细小的纤维血管轴心，部分区域可见宽的纤维血管轴心伴玻璃样变性。滤泡上皮呈立方或矮柱状，胞质嗜酸性，突向腺腔呈顶浆分泌样改变；细胞核较小，稍拥挤，圆形或卵圆形，染色质颗粒状，可见清晰小核仁，部分呈不典型毛玻璃样改变，核沟可见(图2)。肿瘤组织绝大部分为上述结节状巨滤泡结构，边缘见少许残存的淋巴组织，未见完整的淋巴结结构。例2，滤泡呈大小不等的结节状增生，滤泡腔内富含胶质。部分滤泡呈腺管状，腔内有(或)无胶质。滤泡上皮呈微乳头状增生，细胞立方或柱状，呈基底样细胞排列，稍拥挤，核呈空泡状，部分可见不典型毛玻璃样改变，核沟可见(图3)。免疫表型：2例免疫表型相似，CK19呈胞质弥漫强阳性，乳头状增生区域Galectin-3呈胞质强阳性，巨滤泡周边上皮弱阳性，乳头状增生区域HBME-1呈胞膜腔缘样阳性(图4)。CK7、TTF-1、TG和Cyclin D1均阳性，CR、p53和Syn均阴性，Ki-67增殖指数<1%。

图1 滤泡上皮呈立方或矮柱状，胞质嗜酸性，突向腺腔呈顶浆分泌样改变；滤泡周围部分区域可见吸收空泡，局部滤泡腔内见出血，呈血窦样结构 图2 滤泡呈大小不等结节状增生，滤泡扩张充满胶质，部分呈巨大滤泡扩张，肿瘤边缘见少许残存的淋巴组织，未见完整的淋巴结结构 图3 滤泡呈大小不等结节状增生，滤泡腔内富含胶质，滤包上皮立方呈基底样细胞排列，稍拥挤，部分可见不典型毛玻璃样改变，核沟可见 图4 乳头状增生区域癌细胞胞质Galectin-3强阳性，EnVision两步法

病理诊断：例1，(右侧)巨滤泡亚型甲状腺乳头状癌macrofollicular variant of papillary thyroid carcinoma, MFPTC)伴右侧颈部淋巴结转移。例2，(左侧)MFPTC，送检左侧颈部淋巴结(8/11)见癌转移伴钙化。

讨论甲状腺乳头状癌占所有甲状腺恶性肿瘤的60%～80%，除典型的乳头状癌外，有许多形态变异型。其中MFPTC是PTC的新增亚型，可能是最少见的一种变异型，形态学类似乳头状癌滤泡亚型。MFPTC的诊断十分困难，易误诊为结节性甲状腺肿，有部分病例在出现转移后才得以确诊。

MFPTC由Albores-Saavedra等[1]首次报道，肿瘤呈结节状，有纤维性假包膜，大滤泡结构为主，面积超过50%，滤泡直径可达200 μm，间质大量或无增生硬化。扩张的巨滤泡腔内富含浓稠的胶质，部分大滤泡靠近滤泡上皮的位置出现大小较均一的吸收空泡，偶见小乳头伸入滤泡腔内。滤泡上皮常缺少典型的PTC细胞核改变，类似扁平的内皮细胞，核小深染。有文献认为，MFPTC或多或少的区域仍然具有典型的PTC核特征：包括核增大、染色质苍白、毛玻璃样、出现核沟及核内包涵体等[2]。本组例1行肿块穿刺及术中快速冷冻检查均显示甲状腺呈结节状增生，未见典型PTC核的特征，石蜡切片见部分呈巨大滤泡结构，部分滤泡边缘区域可见吸收空泡，局部滤泡腔内出血，呈血窦样结构，滤泡上皮增生呈细乳头状，立方或矮柱状，毛玻璃样核不典型，核沟可见。例2为巨滤泡和小滤泡混合存在，富含脓稠胶质，部分呈腺管样结构，腔内无胶质；细胞立方或柱状，呈基底样细胞排列，部分可见毛玻璃样核及核沟。2例低倍镜下呈结节性甲状腺肿样改变，例1无典型PTC的镜下特征，例2仅部分区域可见典型PTC核特征，均给诊断造成困难。

免疫表型：PTC中CK19常呈弥漫阳性，在正常甲状腺组织、甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿中呈阴性或灶阳性，但表达强度弱于PTC。Galectin-3在鉴别乳头状癌与良性病变时是可靠依据，但并非绝对依据。MFPTC中HBME-1表达有较高的灵敏度(94.5%)和特异性(77.08%)[3]。肿瘤细胞CK19、Galectin-3、HBME-1弥漫阳性是PTC各亚型的共同特征，联合应用这三种抗体对PTC诊断具有重要的提示意义，可提高PTC诊断的正确率。Rossi等[4]对包括MFPTC在内的42例PTC和58例良性高功能腺瘤病变进行检测，结果显示联合抗体标记使诊断的灵敏度达94.7%，诊断准确性可达97.9%。本组2例CK19均呈胞质弥漫强阳性，乳头状增生区域Galectin-3呈胞质强阳性，巨滤泡周边上皮呈弱阳性，乳头状增生区域HBME-1呈胞膜腔缘样阳性，结果与文献报道一致，给确诊提供可靠的参考依据。

鉴别诊断：MFPTC因其大滤泡结构，不典型的PTC细胞核，并且滤泡中含有丰富的胶质等原因，常被误诊为结节性甲状腺肿或大滤泡性腺瘤样结节，伴有局灶滤泡上皮增生[5]。结节性甲状腺肿是一种缺碘导致TSH分泌亢进而使甲状腺滤泡呈结节性增生的疾病，其乳头粗大，短而钝，无分支，乳头表面衬覆柱状或高立方细胞，核深染，位于基底部，无典型PTC的核改变，乳头中央无纤维血管轴心或发育不好，常含有滤泡，间质可有水肿。结节性甲状腺肿仅灶区CK19、Galectin-3阳性，HBME-1均阴性。依据上述特点可与PTC鉴别。

MFPTC术中快速冷冻病理诊断较为困难，尤其是颈部淋巴结快速冷冻病理诊断，当出现巨滤泡结构或完全由巨滤泡组成时，诊断医师较难鉴别甲状腺癌淋巴结转移和甲状腺异位。Chung等[6]报道的7例MFPTC中有5例行术中快速冷冻病理检查，均诊断为“滤泡性病变，倾向良性”。本组例1术前穿刺及术中快速冷冻检查均提示甲状腺结节状增生，未见明显PTC的核特征，给正确诊断造成了困惑。因此，在病理诊断工作中，当病变呈结节状增生，主要以富含胶质的大滤泡或巨滤泡结构为主时，此时应观察滤泡上皮是否形成小乳头或扇形突起伸入滤泡腔，腔内胶质周边是否有吸收空泡及出血等改变。还应在高倍镜下仔细查找乳头状增生的滤泡上皮，是否具有PTC不典型核特征，包括毛玻璃样核、核沟等。同时结合临床及超声检查，免疫组化染色辅助诊断，减少MFPTC的漏诊，提高该肿瘤诊断的正确率。