张斌，李昇霖，张鹏，王艺格，韩涛，林晓强，景梦园，邓靓娜，周俊林*

1.兰州大学第二医院放射科，兰州大学第二临床医学院，甘肃省医学影像重点实验室，甘肃 兰州 730030；2.兰州大学第二医院病理科，甘肃 兰州 730030；3.兰州大学公共卫生学院，甘肃 兰州 730000；*通信作者 周俊林 E-mail:lzuzjl601.163.com

颅内血管外皮细胞瘤（hemangiopericytoma，HPC）起源于脑膜间质毛细血管Zimmerman细胞，约占颅内肿瘤的1%[1]。根据2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类，孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤（solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma，SFT/HPC）划分为3个等级，本研究仅包括Ⅱ～Ⅲ级SFT/HPC，即过去诊断的HPC和间变型血管周细胞瘤（anaplastic hemangiopericytoma，AHPC）（下文统称HPC，使用Ⅱ级或Ⅲ级进行区分）[2]。临床通常采取外科手术全切治疗，因其具有明显的侵袭性，术后可能发生原位复发或颅外转移，会大大降低患者的总生存率[3]。因此，早期预测HPC术后复发、转移的相关危险因素尤为重要。既往研究发现：HPC术后肿瘤的病理级别、手术方式、术后放疗[4]与术后肿瘤进展存在密切关系，但目前相关的肿瘤术后进展预测因素仅能在术后获得，通过术前MRI语义特征，即影像医师对图像主观解释的特征，可能对HPC临床制定治疗方案具有重要的实践意义[5-6]。本研究拟利用HPC患者术前MRI构建预测肿瘤术后进展的Cox多因素模型，以确定HPC患者术前MRI与肿瘤复发、转移的最相关特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2010年10月—2017年10月兰州大学第二医院手术病理证实的42例颅内血管外皮细胞瘤的术前MRI及临床资料，并以影像学方法和电话方式连续随访，患者术后复发、转移或死亡定义为随访的终点事件；无进展生存期（progress free survival，PFS）定义为自肿瘤完全切除至肿瘤出现原位复发和（或）远处转移的时间；HPC术后的复发、转移定义为肿瘤进展，反之则为肿瘤无进展。

纳入标准：①具有完整的术前MRI图像；②初次手术达到肿瘤完全或次全切除（术后72 h内头颅MRI增强未见病灶区异常强化，或临床手术记录肿瘤切除程度达到Simpson I～Ⅲ级[7-8]）；③随访资料完整；④颅外转移需有充足的影像资料或病理报告。

排除标准：①术前接受放疗；②颅内HPC由穿刺病理确诊；③缺乏随访资料；④术前MRI图像不完整。最终纳入37例Ⅱ～Ⅲ级HPC，其中WHO分级HPC Ⅱ级15例，Ⅲ级22例；肿瘤进展组16例，包括11例复发不合并颅外转移、1例仅颅外转移、4例颅内复发合并颅外转移，肿瘤无进展组21例。本研究经兰州大学第二医院医学伦理委员会批准（批准号：2020A-070），免除受试者知情同意。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Verio 3.0T超导型MR扫描仪，平扫序列包括轴位/矢状位SE-T1WI（ITR 550 ms、TE 12 ms）、轴位FSE-T2WI（TR 2 200 ms、TE 90 ms），轴位液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）T2WI（TR 9 000 ms、TE 110 ms、TI 2 371 ms），视野（FOV）320 mm×320 mm，矩阵256×256，轴位层厚5 mm，层间距1.5 mm，矢状位层厚8 mm，层间距2 mm。扩散加权成像（DWI）采用SE-EPI序列加频率选择脂肪抑制技术，TR 4 000 ms，TE 100 ms，层厚9 mm，层间距1 mm，FOV 260 mm×260 mm，矩阵256×192。在x、y、z轴3个方向上施加扩散梯度（b值=0、1 000 s/mm2）。对比剂为Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流速3 ml/s，获得轴位、矢状位和冠状位增强T1WI。所有患者在治疗前行T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI及MRI增强扫描。

1.3 图像分析与测量 由2名具有10年临床诊断经验的放射科医师采用双盲法在PACS系统上阅片，并独立观察和测量病灶数据。观察特征包括肿瘤部位、形态、瘤卒中、坏死/囊变、脑水肿程度（FLAIR图像上肿瘤边缘脑水肿延伸＜1 cm为轻度，1～3 cm为中度，＞3 cm为重度）、强化方式、瘤-脑界面（肿瘤与脑组织之间存在明显的脑脊液信号，且连续2个层面为瘤-脑界面清晰；反之则称为瘤-脑界面模糊）、静脉窦侵犯、颅骨侵犯[9-10]。测量肿瘤的大小、体积、最大表观扩散系数（maximum apparent diffusion coefficient，ADCmax）、平均ADC值（average ADC，ADCmean）、最小ADC值（minimum ADC，ADCmin）、相对ADC值（relative ADC，rADC）。当2名医师对颅内血管周细胞瘤MR语义特征判断结果不一致时，讨论后达成一致；定量参数取2名观察者测量的平均值作为最终结果。

1.4 随访 采用定期磁共振或电话方式进行随访。术后2年内每6个月随访1次，2年后每12个月随访1次。随访内容包括病史采集，头颅MRI、胸部CT、腹部B超或全身PET/CT。每次头颅MRI检查期间，若临床症状可疑肿瘤复发或转移可提前进行适当部位的影像学检查。随访时间截至2020年10月，研究的终点事件定为肿瘤复发、转移或死亡。复发定义为MRI图像上原术区位置肿瘤再现，或再次手术病理确认HPC复发。转移定义为在任何颅外部位存在影像和病理证实的≥2个病灶的HPC。随访时间8～120个月，平均（57±31）个月。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（Qr）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Kappa检验对比2位观察者之间的一致性。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并计算生存率，采用Log-rank检验进行生存情况分析。多因素Cox比例风险回归模型计算各因素的风险比（hazard ratios，HR），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 纳入37例Ⅱ～Ⅲ级HPC，其中男17例，女20例，平均年龄（51±12）岁；WHO分级：HPC Ⅱ级15例（40.54%），Ⅲ级22例（59.46%）；肿瘤进展组16例（43.24%），包括11例复发不合并颅外转移、1例仅颅外转移、4例颅内复发合并颅外转移，无进展组21例（56.76%）；术后放射治疗15例（40.54%），见表1。随访过程中，3例（8.11%）死亡。

肿瘤术后是否进展的患者HPC病理分级和术后放疗比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 HPC术后无进展生存期患者术前一般资料比较

2.2 影像特征分析 2位观察者对于颅内血管周细胞瘤影像特征（肿瘤基底、形态、瘤卒中）判断具有较高的一致性（Kappa=0.887、1.000、0.995，P均＜0.01）。颅内HPC呈均匀或不均匀T1WI等低信号，T2WI稍高信号，DWI呈高信号，ADC呈低信号，增强呈均质或异质性明显强化。与术后肿瘤无进展组比较，肿瘤进展组中术前MRI表现为“宽基底”附着硬脑膜（P=0.002）、瘤-脑界面模糊（P=0.022）、颅骨侵犯（P=0.003）语义特征的比例高于非进展组（图1、2，表2）。

表2 HPC术后无进展生存期的术前MRI征象及ADC值比较

图1 女，38岁，额部Ⅲ级HPC。术前MRI示T1WI、T2WI肿瘤信号较为均匀，额骨骨松质信号异常（A、B）；DWI与ADC图像显示肿瘤明显扩散受限（C、D）；增强扫描呈明显不均匀强化，肿瘤侵犯颅骨并穿透骨板（箭，E）；术后8个月复查头部MRI发现右侧额部类圆形占位，增强扫描呈不均匀强化（F）；术后12个月，胸部CT平扫可见双肺多发小结节（箭），综合考虑肿瘤原位复发并双肺转移（G）；病理镜下见大量异型细胞（HE，×100，H）

图2 女，48 岁，右侧顶部分叶状III 级HPC。MRI 示肿瘤T1WI、T2WI 信号较均匀（A、B）；FLAIR 示瘤-脑界面显示不清，瘤周大片脑组织水肿形成（C）；增强扫描示肿瘤均匀明显强化，并呈宽基底附着于硬脑膜（箭，D）；术后72 h 增强MRI 示矢状窦旁结节状强化病灶（箭，E）；术后12 个月腹部增强CT 示肝内多发占位，动脉起明显不均匀强化（箭，F）；肝脏穿刺病理结果证实颅内HPC 肝脏多发转移（HE，×200，G）

与HPC Ⅲ级比较，HPC Ⅱ级窄基底附着硬脑膜比例较高，ADC值较高（P均＜0.05），而其他常规MR语义特征差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 HPC不同分级MRI征象及ADC值比较

2.3 Cox模型多因素分析 单因素生存分析发现肿瘤分级（P=0.024）、肿瘤宽基底（P=0.009）、瘤-脑界面模糊（P=0.008）、颅骨侵犯（P=0.002）、术后无放疗（P=0.006）为HPC术后肿瘤进展的相关因素（表4，图3）。

图3 肿瘤分级（A）、肿瘤基底附着（B）、瘤-脑界面（C）、颅骨侵犯（D）和术后放疗（E）的Kaplan-Meier生存分析曲线

表4 Kaplan-Meier单因素生存分析HPC术后肿瘤进展的相关因素

将上述因素纳入Cox多因素回归分析发现：肿瘤分级、颅骨侵犯、术后无放疗是HPC术后肿瘤进展的独立危险因子，见表5。

表5 COX多因素生存分析HPC术后肿瘤进展的独立危险因素

3 讨论

HPC具有一些独特的影像表现和临床特征，如血供丰富、坏死/囊变、侵袭性生长、术后肿瘤复发和颅外转移[11]，其中以HPC术后肿瘤进展广受临床关注，因为这会大大降低患者的总生存期[12]，因此术前预测颅内HPC术后肿瘤进展的相关危险因素，可以为患者制定个性化术前治疗方案提供重要的理论依据。本研究基于HPC术前MRI获得的肿瘤影像学和临床特征所构建的多因素回归模型发现：HPC病理分级、术后无放疗和肿瘤颅骨侵犯是HPC术后进展的独立危险因素。除上述因素外，单因素分析发现肿瘤宽基底、瘤-脑界面模糊也是HPC术后肿瘤进展的影响因素。

3.1 术前MRI语义特征与HPC术后进展的联系 本研究中，颅内HPC与硬脑膜宽基底附着是术后肿瘤进展的相关因素，可能与肿瘤沿硬脑膜浸润性生长，粘连广泛的硬脑膜，甚至包绕静脉窦，从而阻碍手术彻底切除肿瘤浸润的组织结构有关[13]，HPC影像表现为广泛的硬脑膜附着，AHPC少见脑膜尾征，这种影像学的差异本质可能与肿瘤浸润性生长有关[14]。因此，本研究推测宽基底附着于硬脑膜可能是HPC恶性潜能的一种影像学特征，而将肿瘤分级纳入多因素回归分析时，肿瘤宽基底附着硬脑膜对于PFS的影响消失，间接提示肿瘤分级与宽基底的影像学特征存在共线性。此外，通过回顾HPC的术中记录和病理报告，发现HPC出现脑组织侵犯的MRI表现为瘤-脑界面模糊，肿瘤包膜不连续等影像学特征，单因素分析瘤-脑界面模糊对于PFS亦存在一定的影响，在恶性脑膜瘤中瘤-脑界面模糊提示可能存在肿瘤的脑侵犯[15-16]，对于临床术者至关重要，因为这将增加手术切除肿瘤的难度，甚至为了保护功能区的脑组织而采取次全切肿瘤的手术方式，因此，术前MRI提示HPC出现瘤-脑界面模糊时，临床术者应考虑优化手术方案，且术后可局部放疗并密切随访，以预防肿瘤术后进展。

与既往研究结果不同[17]，本研究未发现HPC大小、体积和部位对于PFS存在显著影响，推测可能与纳入样本量较少和手术切除的难度相关，本研究中颅底HPC 9例，其中6例术后进展，可见单论颅底HPC术后肿瘤进展比率依然很高，与颅底肿瘤手术难度较大相关。由于HPC属于颅内脑实质外的肿瘤，肿瘤的大小并不能代表HPC的分级，同时肿瘤未浸润周围组织结构，亦不影响手术切除的难度。此外，本研究还探讨肿瘤的形态、脑水肿的程度、强化方式以及ADC值等MRI定量特征，但这些特征均无显著差异，推测现有的MRI定量参数（如ADC值）未体现出预测价值的原因可能是Ⅱ、Ⅲ级HPC均可能在术后复发、转移也可以无进展存活，即使在进展与无进展肿瘤分级上存在一定的差异，但这种微弱的分级差异无法在生存分析时体现出来，因此，该领域仍需要进一步探索更有价值的定量MRI指标，以预测HPC术后肿瘤进展。

3.2 多因素回归分析HPC术后进展 运用术前MRI特征和临床信息整合形成的多因素回归分析发现：HPC颅骨侵犯、肿瘤高分级和术后无放疗是术后肿瘤进展的独立危险因子。颅骨侵犯定义为HPC所致颅骨骨质增生、破坏及骨髓腔内软组织肿块形成[7]，其原因与肿瘤浸润性生长有关，本研究中6例（85.71%）颅骨侵犯出现术后肿瘤进展，如先前脑膜瘤的相关研究，颅骨侵犯亦是脑膜瘤术后肿瘤进展的重要预测因子[8]，无论恶性脑膜瘤还是HPC，颅骨侵犯提示肿瘤增殖旺盛，则肿瘤周围结构的术中清理尤为重要，然而肿瘤细胞浸润在术中无法用肉眼评估，因此术前MRI提示HPC存在颅骨侵犯时，应特别注意术中颅骨和硬脑膜的处理，从而预防术后肿瘤进展。其次，术后放疗是HPC术后PFS的保护因素，与既往研究一致，无论肿瘤采取何种手术方式亦或是肿瘤级别高低，术后放疗均有益于延长患者PFS的时间[18]，HPC的浸润生长与脑膜瘤不同，HPC血供丰富，其脉管内、瘤周硬脑膜、脑组织或颅骨髓腔内浸润的肿瘤细胞是导致术后复发的关键因素[19-20]，通过放疗可辅助手术更好地预防肿瘤术后进展。但术后放疗对于总生存期的影响尚存在争议[21]，本研究认为放疗确实可降低术后肿瘤的原位复发比率，当然，还需要更大样本研究进行探讨。最后，肿瘤分级也是HPC术后肿瘤进展的独立预测因子，本研究中Ⅲ级HPC共13例术后肿瘤进展，由于Ⅲ级HPC增殖指数≥10%，瘤周组织结构的浸润增大了术中处理的难度，因此，对于Ⅲ级HPC需要临床综合处理，如尽可能的术中肿瘤全切和早期局部辅助放疗的治疗方案[22]，基于术前MRI肿瘤特征的预测因素可以更好地辅助临床优化手术方案、制定术后放疗计划以及规范随访流程，从而延长患者PFS时间。

本研究的局限性：本研究是单中心小样本量研究，术前MRI肿瘤特征的提取可能存在局限，缺乏MRI定量参数的预测，尝试已有的MRI定量参数（如肿瘤体积、ADC值）发现并不影响HPC患者PFS时间。

总之，本研究使用HPC患者术前MRI构建的预测模型中，肿瘤脑组织侵犯、颅骨侵犯、宽基底附着硬脑膜、肿瘤级别和术后放疗是影响HPC术后PFS的预测因子，对于临床术前治疗方案的制定、术中切除范围的确定以及术后随访计划的实施均具有重要意义。