熊茂程 黄芮 毕冬明 杨雪 张欣

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)以多毛、痤疮、月经失调、肥胖、卵巢多囊样改变、胰岛素抵抗、不孕等为主要临床表现，是青春期和育龄女性最为常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一，同时也是育龄女性无排卵性不孕和继发性闭经的主要原因[1]。因临床表现的多样性和发病原因的不确定性[2]，PCOS已然成为目前妇科内分泌的热门研究方向[3]。骨代谢标志物作为早期发现、诊断骨质疏松的血清学指标，能反映骨代谢的活跃程度，进而间接判断骨质疏松的程度[4]。已有报道指出糖代谢与骨代谢存在一定的相关性[5-7]，为进一步探讨女性糖代谢骨代谢的健康情况，此次研究选择PCOS患者为研究对象，深入分析胰岛素抵抗型PCOS患者的骨代谢标志物的变化情况，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年全年于成都中医药大学附属医院新确诊的PCOS患者53例为多囊组[诊断依从2003年在鹿特丹会议提出PCOS诊断标准：同时满足稀发排卵和(或)无排卵，超声显示双侧卵巢多囊性改变]，平均年龄(29.3±2.1)岁，另收集同时段体检中心月经周期正常且卵巢超声正常女性49例为对照组，平均年龄(29.1±2.5)岁。记录所有入组对象的年龄、身高、体质量等一般资料。所选对象均已排除近2个月有服用药物治疗多囊、糖尿病、骨质疏松等情况。

1.2 仪器与试剂 采用罗氏Cobas E 601电化学发光法分析仪检测总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(TPINP)、N端骨钙素 (N-MID)、β 胶原降解产物(β-CTX)、甲状旁腺(PTH)、25-羟维生素D(VD-T)、空腹胰岛素(FINS)，采用罗氏Cobas E 801电化学发光法分析仪检测促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、总睾酮(TT)，所用试剂盒、标准品、质控品均为罗氏公司原装进口。采用西门子Atellica IM 1600化学发光分析仪检测空腹血糖(FPG)，所用试剂盒、标准品、质控品均为西门子公司原装进口。

1.3 方法

1.3.1 检测方法 所有入组对象空腹抽取静脉血5 mL于血清管，4 000 r/min高速离心10 min后取上清液，按照仪器试剂标准化操作程序，确保质控在控前提下，分别上机检测TPINP、N-MID、β-CTX、PTH、VD-T、FINS、FSH、LH、TT、FPG。

1.3.2 计算方法 胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)＝(空腹胰岛素×空腹血糖)/22.5；体质量指数(BMI)＝体质量(kg)/身高(m)2；促黄体生成素与促卵泡刺激素比值=LH/FSH。

1.4 统计学方法 采用统计学软件SPSS 23进行数据统计分析，所有检测项目数据首先作单样本K-S检验，判断是否符合正态分布，符合正态分布的计量项目用均数±标准差(±s)表示，组间比较行t检验；不符合正态分布的计量项目用中位数(X25%～X75%)表示，组间比较行秩和检验。用Spearman分析各检测指标间的相关性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 多囊组与对照组一般资料及检测项目比较多囊组的VD-T、骨形成标志物(TPINP、N-MID)水平明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；BMI、LH、LH/FSH、TT、FINS、HOMA-IR水平明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；β-CTX、PTH、FPG水平差异不具有统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 多囊组与对照组一般资料及检测项目比较(±s)

表1 多囊组与对照组一般资料及检测项目比较(±s)

注：BMI ＝体质量指数，VD-T＝25- 羟维生素D，PTH ＝甲状旁腺，TPINP ＝总Ⅰ型胶原氨基端延长肽，N-MID＝N端骨钙素，β-CTX＝β胶原降解产物，FSH＝促卵泡刺激素，LH＝促黄体生成素，LH/FSH＝促黄体生成素/促卵泡刺激素，TT＝总睾酮，FPG＝空腹血糖，FINS＝空腹胰岛素，HOMA-IR＝胰岛素抵抗指数；aP＜0.05。

?项目 多囊组(n＝53) 对照组(n＝49) t(Z)值 P值年龄(岁) 29.3±2.1 29.1±2.5 0.915 0.334 BMI(kg/m2) 25.31±4.41 22.80±3.05－3.081 ＜0.001a VD-T(ng/mL) 28.08±3.95 30.55±4.88 2.822 0.006a PTH(pg/mL) 34.87±12.20 33.14±8.50 0.835 0.406 TPINP(μg/L) 27.75±4.23 30.13±5.53 2.428 0.017a N-MID(ng/mL) 24.48±4.33 26.92±4.09 2.922 0.004a β-CTX(ng/mL) 0.39±0.06 0.40±0.06 0.666 0.507 FSH(mIU/mL) 5.76±1.85 5.92±2.21 0.386 0.699 LH(mIU/mL) 16.28(11.73～20.40) 6.04(4.31～9.92)－7.143 ＜0.001a LH/FSH 2.78(2.31～3.43) 1.12(0.75～1.94)－7.412 ＜0.001a TT(ng/dL) 49.65(35.76～56.17) 38.75(29.89～45.50)－3.734 ＜0.001a FPG(mmol/L) 6.03(5.47～6.13) 5.63(5.05～6.11)－1.943 0.052 FINS(mIU/L) 10.65(9.27～12.98) 8.98(8.29～10.03)－4.411 ＜0.001a HOMA-IR 2.67(2.43～3.54) 2.29(1.99～2.55)－4.508 ＜0.001a

2.2 IR型多囊组和非IR型多囊组一般资料及检测项目比较 以2.69为HOMA-IR的截断值，将多囊组分为IR型多囊组和非IR型多囊组。IR型多囊组TPINP、N-MID、VD-T水平低于非IR型多囊组，差异有统计学意义(P＜0.05)；BMI、LH/FSH水平高于非IR型多囊组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 IR型多囊组和非IR型多囊组一般资料及检测项目比较(±s)

表2 IR型多囊组和非IR型多囊组一般资料及检测项目比较(±s)

注：BMI ＝体质量指数，VD-T＝25- 羟维生素D，PTH ＝甲状旁腺，TPINP ＝总Ⅰ型胶原氨基端延长肽，N-MID＝N端骨钙素，β-CTX＝β胶原降解产物，FSH＝促卵泡刺激素，LH＝促黄体生成素，LH/FSH＝促黄体生成素/促卵泡刺激素，TT＝总睾酮；bP＜0.05。

项目 IR型多囊组 非IR型多囊组 t(Z)值 P值年龄(岁) 28.7±1.9 29.8±2.2 0.830 0.409 BMI(kg/m2) 26.72±4.33 24.89±4.05－2.081 0.043b VD-T(ng/mL) 26.93±3.85 29.19±3.78 2.158 0.036b PTH(pg/mL) 36.04±10.87 33.74±13.46－0.685 0.497 TPINP(μg/L) 26.55±4.01 28.90±4.20 2.089 0.042b N-MID(ng/mL) 22.72±4.04 25.21±4.55 2.262 0.023b β-CTX(ng/mL) 0.40±0.07 0.39±0.06－0.315 0.754 FSH(mIU/mL) 5.47±1.66 6.04±2.01 1.124 0.266 LH(mIU/mL) 18.14(13.45～21.32) 14.41(10.71～18.34)－1.904 0.057 LHFSH 3.04(2.71～3.90) 2.38(1.85～2.91)－3.292 0.001b TT(ng/dL) 50.35(41.99～56.15) 45.46(28.43～58.29)－1.156 0.247?

2.3 HOMA-IR与骨代谢标志物等的相关系数比较 HOMA-IR 与BMI 呈 显 著 正 相 关 (r＝0.347，P＜0.001)；多 囊 组HOMA-IR 与LH/FSH 呈 正 相 关(r＝0.236，P＜0.05)，但在IR型多囊组和非IR型多囊组二者没有相关性；多囊组HOMA-IR与TPINP、N-MID、VD-T呈负相关，相关系数为－0.529(P＜0.001)，－0.434(P＜0.001)，－0.352(P＜0.001)；IR型多囊组的HOMA-IR与TPINP、N-MID、VD-T的相关系 数 为－0.632 (P＜0.001)，－0.683 (P＜0.001)，－0.401(P＜0.001)，见表3。IR型多囊组HOMA-IR与TPINP、N-MID、VD-T的散点图，见图1 ～3；非IR型 多 囊 组 的HOMA-IR 与TPINP、N-MID、VD-T 的相 关 系 数 为－0.552 (P＜0.001)，－0.428 (P＜0.001)，－0.217(P＜0.05)，见表3。非IR型多囊组的HOMA-IR与TPINP、N-MID、VD-T散点图见图4～6。

图1 IR型多囊组HOMA-IR与TPINP 的散点图

图2 IR型多囊组HOMA-IR与N-MID的散点图

图3 IR型多囊组HOMA-IR与VD-T的散点图

图4 非IR型多囊组HOMA-IR与TPINP 的散点图

图5 非IR型多囊组HOMA-IR与N-MID的散点图

图6 非IR型多囊组HOMA-IR与VD-T的散点图

表3 HOMA-IR与骨代谢标志物等的相关系数比较(r)

2.4 IR型多囊卵巢发病的多因素Logistic回归分析 将IR型和非IR型多囊组一般资料及检测项目比较中差异具有统计学意义的项目设置为因变量，PCOS患者发生胰岛素抵抗设置为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示N-MID降低、VD-T缺乏或不足是PCOS患者发生胰岛素抵抗的独立影响因素，见表4。

表4 IR型多囊卵巢发病的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

骨质疏松症被称为一种寂静的流行病，仅仅在发生骨折等严重并发症时才会被发现，目前诊断金标准为双能X线吸收测定骨密度，但其方法具有放射性且观察变化时间周期较长，加之骨质疏松症发病率不断升高[8]，国际骨质疏松基金会(IOF)推荐使用血清学骨代谢标志物作为早期快速发现、诊断骨质疏松的灵敏指标。目前已有相关研究表明胰岛素抵抗与骨代谢之间存在一定的相互关系[9-10]，此次研究旨在讨论PCOS这一特殊疾病状态下的性腺激素、糖代谢与骨代谢之间相互作用的机制。

研究结果多囊组的LH、LH/FSH、TT明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，符合PCOS的临床特征；反映成骨细胞功能的骨形成标志物TPINP和反映骨转化速率的N-MID明显低于对照组，但反映破骨细胞功能的骨吸收标志物β-CTX与对照组差异不具有统计学意义(P＞0.05)，与霍丽静等[11]的研究结果相一致。骨形成减少且骨形成速率降低，使机体骨量的动态平衡遭到破坏，是导致PCOS患者骨量降低、骨质流失的原因。进一步研究发现，IR型多囊组的TPINP、N-MID、VD-T同样明显低于非IR型多囊组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，说明此三项指标可影响PCOS患者发生胰岛素抵抗，同时胰岛素抵抗可影响骨代谢标志物，对临床用药及预后有积极提示作用[12]。相关性分析显示IR 型多囊组的HOMA-IR 与TPINP、N-MID、VD-T的相关系数绝对值明显高于多囊组和非IR型多囊组，提示IR型PCOS患者的成骨细胞功能降低，骨转化速率减慢，维生素D不足或(和)缺乏[13-14]。本次研究多因素回归分析提示骨转化速率减慢，维生素D不足或(和)缺乏是PCOS患者胰岛素抵抗的独立影响因素。在PCOS患者中由于激素水平的紊乱影响糖代谢而造成胰岛素抵抗，胰岛素抵抗的增强可降低成骨细胞和破骨细胞的生理活性，进而降低骨转化速率[15]。骨代谢异常同样能影响机体胰岛素的分泌和对胰岛素的敏感程度[16]，从而加剧了PCOS患者的病情。

综上所述，在PCOS合并胰岛素抵抗患者中，骨形成标志物(TPINP、N-MID)和VD-T血清指标存在明显的负相关，并且相关性在IR型PCOS患者中更为明显，胰岛素抵抗的程度较单纯的PCOS患者要重。其可作为PCOS合并骨代谢异常患者疗效监测的有效指标，具有较高的临床应用价值。同时本次研究发现中青年女性骨代谢标志物异常率高，提示临床应尽早关注女性骨代谢情况，尤其是PCOS患者应同时关注骨代谢情况，建议进行联合早筛查早治疗早干预。本次研究不足之处在于纳入的受试者样本量较少，需扩大纳入对象进一步深入研究PCOS与胰岛素抵抗和骨代谢确切的分子机制。