邹卓群 杨丽娟 钱波 关国跃

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是人体代谢过程中产生的一种具有内皮细胞毒性的中间产物。随着关于Hcy研究的增多，越来越多的研究者发现血清Hcy浓度增高不仅与高血压、冠心病、糖尿病、脑血管疾病有相关性[1]，与肾功能损伤之间也存在一定的相关性[2]。但目前有关Hcy水平与肾损伤相关性的研究，多集中于临床确诊的有明确引起肾损伤的原发病的患者中，如高血压肾脏损害、糖尿病肾病等，且多为横断面研究。本研究是在健康人群中进行血清Hcy水平与肾功能损伤关系的队列研究，探索Hcy浓度与肾损伤之间的因果关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 在2015年1月至12月于华东疗养院进行健康体检的人群中，随机选取18岁以上健康者(表面健康人)组成队列。排除标准：基线肾小球滤过率(eGFR)＜60 mL/(min·1.73 m2)；确诊高血压；既往有脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、冠状动脉血运重建术、先天性或获得性心脏疾病史；癌症；肝病和严重的精神障碍；糖尿病；妊娠和哺乳期妇女。2015年共有6 892例符合入选条件的研究对象完成了基线检查，4 336例(62.91%)参加了3年后第2次随访。其中有315例因随访数据缺失(如缺失血清肌酐等)未纳入分析，最终有4 021例纳入分析。

1.2 研究方法 由经过统一培训的研究人员完成基线和第2次随访的数据采集，包括病史、体格检查、实验室检查。病史主要包括性别、年龄、疾病史(高血压病、糖尿病、冠心病、脑血管病等)、吸烟史、饮酒史。体格检查包括身高、体质量、体重指数、收缩压、舒张压等。实验室检查包括：利用BECKMAN全自动生化分析仪测定血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血清肌 酐(serum creatinine，Cr)、血 清 尿 酸(uric acid，UC)、尿素氮等，利用循环酶法测得Hcy。使用CKD-EPI公式估算研究对象的eGFR[3]。将研究对象按血清Hcy水平四分位化分组，分析比较各组之间血清Hcy与肾脏终点的关系。

肾脏终点定义：eGFR＜90 mL/(min·1.73 m2)作为早期肾损伤判断标准，eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)作为中度肾损伤的判断标准。肾脏终点定义为出现肾损伤或肾功能快速下降[4][(eGFR 下降＞3 mL/(min·1.73 m2·年)]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用方差分析或秩和检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。Logistic回归分析用于评估血清Hcy(自变量)与肾脏终点的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选研究对象的基线资料比较 最终共有4 021例符合标准纳入分析，根据血清Hcy不同水平，将入选者进行四分位化分组，4组人群的基线资料如年龄、性别(男性比例)、吸烟比例、饮酒比例、体重指数、血压、TG、TC、LDL-C、空腹血糖、尿酸、血清肌酐、尿素氮均随着血清Hcy水平的升高而增高，差异有统计学意义(P＜0.05)；HDL-C随着血清Hcy水平的升高而降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 根据Hcy水平四分位化入选者的基线特征[(±s)，n(%)，M(QR)]

表1 根据Hcy水平四分位化入选者的基线特征[(±s)，n(%)，M(QR)]

注：TG＝三酰甘油，TC＝总胆固醇，LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C＝高密度脂蛋白胆固醇；1 mmHg＝0.133 kPa。

基线特征 总数(n＝4 021) Ⅰ(n＝1 001) Ⅱ(n＝1 008) Ⅲ(n＝1 007) Ⅳ(n＝1 005) F(χ2)值 P值年龄(岁) 47.40±9.78 44.92±9.12 46.95±9.39 48.68±9.66 49.04±10.39 38.39 ＜0.001男性 2 505(62.30) 212(21.18) 565(56.05) 817(81.13) 911(90.65) 1 233.28 ＜0.001吸烟者 940(23.38) 76(7.59) 207(20.54) 315(31.28) 342(34.03) 242.57 ＜0.001饮酒者 647(16.09) 68(6.79) 144(14.29) 207(20.56) 228(22.69) 113.78 ＜0.001体重指数 23.84±2.91 22.75±2.79 23.69±2.89 24.26±2.65 24.66±2.94 260.57 ＜0.001收缩压(mmHg) 115.80±12.08 111.46±12.67 115.21±12.54 117.75±11.12 118.78±10.99 77.25 ＜0.001舒张压(mmHg) 69.72±8.52 67.75±8.56 69.27±8.63 70.59±8.19 71.25±8.26 33.98 ＜0.001 TG(mmoL/L) 1.16(0.81～1.73)0.91(0.67～1.33)1.12(0.80～1.71)1.28(0.92～1.88)1.38(0.97～2.00)47.72 ＜0.001 TC(mmoL/L) 5.04±0.88 4.97±0.87 5.02±0.86 5.09±0.87 5.07±0.91 3.49 0.015 LDL-C(mmoL/L) 3.02±0.76 2.90±0.75 2.97±0.74 3.10±0.76 3.10±0.76 17.12 ＜0.001 HDL-C(mmoL/L) 1.29±0.34 1.43±0.35 1.33±0.35 1.23±0.31 1.20±0.34 115.15 ＜0.001空腹血糖(mmoL/L)5.40±0.46 5.35±0.42 5.39±0.46 5.43±0.46 5.43±0.48 6.57 ＜0.001尿酸(mmoL/L) 340.09±85.24 284.32±68.07 331.22±83.17 363.65±78.77 380.91±76.93 305.48 ＜0.001肌酐(μmoL/L) 70.53±13.69 60.07±11.04 68.64±12.74 74.98±11.85 78.40±11.45 468.78 ＜0.001尿素氮(mmoL/L) 5.07±1.07 4.84±1.04 4.97±1.06 5.20±1.02 5.25±1.10 34.43 ＜0.001 Hcy(μmoL/L) 11.53±5.21 7.93(7.21～8.46)9.80(9.38～10.22)11.56(11.09～12.12)14.53(13.40～16.57)1 015.37 ＜0.001基线eGFR(mL/min·1.73 m2)103.11±12.01 108.96±10.34 104.30±11.23 100.71±11.27 98.49±12.44 432.36 ＜0.001

2.2 Hcy升高与肾脏终点的关系 研究对象均随访时间3年，共发生1 319例(32.80%)联合肾脏终点事件，其中肾功能快速下降1 164例(28.95%)，新发早期肾损伤636例(15.82%)，新发中度肾损伤9例(0.22%)。

Logistic回归分析显示，与Hcy最低四分位数组(Ⅰ组Hcy＜8.93 μmol/L)相比，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组出现联合肾脏终点事件的风险显著增加(P＜0.05)，见表2。模型1在校正了年龄、性别、吸烟、饮酒等因素后，差异仍具有统计学意义(P＜0.05)。模型2进一步校正了体重指数、收缩压、舒张压、TG、TC、LDL、HDL、空腹血糖、尿酸和尿素氮等因素后，仍具有统计学意义(P＜0.05)。

表2 Hcy水平与联合肾脏终点的Logistic回归分析

3 讨论

慢性肾脏病(CKD)是目前世界上增长最快的第六大死因，具有患病率高、知晓率低、预后差和医疗费用高等特点，严重危害着人类的健康。目前，国内外一些研究发现血清Hcy水平与肾功能损伤之间存在相关性。刘群威等[5]研究发现：动态动脉硬化指数(AASI)异常、高同型半胱氨酸血症(Hhcy)分别与高血压患者早期肾功能损害独立相关，且异常AASI合并Hhcy对高血压患者早期肾功能损害更显著。在老年高血压患者中的研究[6]发现Hcy升高增加了老年高血压人群发生肾功能损伤的风险，并且肾功能损害发展到终末期时，血清Hcy水平显著升高，可高于正常值的3～5倍。Wang等[7]研究发现：随着2型糖尿病早期肾损害患者的血清Hcy水平升高，eGFR逐渐降低。以上研究多着眼于已有高血压、糖尿病等可明确引起肾损伤的原发病患者中，在没有可引起肾损害的疾病的人群中，血清Hcy浓度升高与肾功能变化的关系研究不多。有一项研究[2]通过调查天津市干部体检中部分44～90岁中老年男性血清Hcy水平和肾功能，发现在中年男性Hhcy组中，eGFR平均水平更低，早期肾功能损伤患病率更高；随着血清Hcy水平升高，eGFR逐渐下降，早期肾功能损伤患病危险度上升。该研究也是一项横断面研究，仅提示了血清Hcy水平升高是肾功能损伤的一个重要的危险因素。本研究作为一项队列研究，分析最终进入队列的4 021例的基线资料，亦发现健康人群基线eGFR值随着血清Hcy水平升高而降低，差异在各组间有统计学意义(P＜0.05)。

一项关于高血压患者的前瞻性研究[8]提示：血清Hcy水平在5～20 μmol/L范围内与肾功能迅速下降和发生CKD有关。另一项基于3 977名中国农村社区高血压患者的前瞻性队列研究[9]表明血清Hcy水平升高与联合肾脏终点(OR1.40，95%CI：1.13，1.73)显著相关。这些结果表明：在高血压人群中，即使Hcy水平低于10 μmol/L，也是发生肾功能受损和CKD的危险因素。本研究的结论显示，当血清Hcy≥8.93 μmol/L时，基线eGFR逐渐下降，差异在各组间有统计学意义(P＜0.05)。更进一步的是本研究作为在健康人群中开展的队列研究，结果显示与Hcy最低四分位数组(I组Hcy＜8.93 μmol/L)相比，随着血清Hcy水平的升高，健康人群出现联合肾脏终点(OR：Ⅱ组1.32、Ⅲ组1.71、Ⅳ组2.37)的风险逐级增加(P＜0.05)。在模型1校正了年龄、性别、吸烟、饮酒等因素，模型2进一步校正了体重指数、收缩压、舒张压、TG、TC、LDL、HDL、空腹血糖、尿酸和尿素氮等因素后，显示血清Hcy水平与联合肾脏终点具有因果关系，差异有统计学意义(P＜0.05)。

目前，血清Hcy导致肾功能损伤的机制仍未清楚。动物实验研究[10]表明，Hcy可通过氧化应激、内质网应激等机制导致肾脏固有细胞损伤及血管内皮功能障碍。有研究[11-12]发现，血清Hcy可能通过介导炎症、脂肪酸氧化、DNA甲基化、蛋白同型半胱氨酸化等引起肾小球内皮细胞损伤和肾小球硬化。

本研究的特色是在健康人群中进行的队列研究，样本量大，有充足的肾脏终点事件。本研究对传统危险因素，如年龄、吸烟、饮酒、尿酸、血脂等均进行了校正，数据分析的结果支持血清Hcy水平与肾脏终点事件存在因果关系。本研究的不足之处：首先，本研究未测定微量白蛋白尿，其是CKD发生发展的重要标志。其次，本研究未考虑饮食、药物等影响因素，如叶酸、维生素B6和B12等。最后，根据血清肌酐估计eGFR是基于单个血液样本，这可能不能充分代表肾功能的变化。

综上所述，血清Hcy水平是健康人群肾脏病变发生发展的独立危险因素。今后，可在健康人群中进行血清Hcy水平的筛查，针对高危人群指导并进行积极的生活方式干预，如调整食物摄入成分以及叶酸和维生素B6和B12的补充等。