左贵丹 曾繁余 刘美莲 张高峰 王光丽

近年来，全球癌症调查数据显示，乳腺癌发病率位居全球女性恶性肿瘤之首，且发病率和病死率呈逐年上升的趋势。乳腺癌的治疗已经从以外科局部区域控制为主发展到以多学科管理为重点的系统治疗。其中，新辅助化疗(neoad juvant chemotherapy，NACT)是指在手术治疗或放疗前进行的化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等全身药物治疗。经过数十年对乳腺癌系统治疗的研究，NACT在乳腺癌患者的治疗方案选择、临床疗效评价、预后评估指标、降低复发率、改善自我形象等方面的意义得到了强有力的证实。

1 乳腺癌患者使用NACT的治疗理论

NACT已被证实在局部晚期和无法手术的乳腺癌患者中具有很大的临床价值。早期研究发现，术前进行化疗不仅可以缩小患者肿瘤原发病灶大小，还可以明显改善患者的预后及生存质量，为中晚期肿瘤患者难以进行根治手术的临床难题带来希望。NACT通过缩小肿瘤原发病灶，以便于更好地区分肿瘤和健康组织，使外科手术对肿瘤周围的组织损伤更小，最终允许根治性手术或更保守的手术干预。NACT的作用机制就是通过杀灭外周存在的肿瘤微转移细胞，从而改善乳腺癌术后患者的预后，最终实现延长患者生存期的目的。

2 NACT的临床与生化评价指标

2.1 病理完全有效率(pathological complete response，PCR) PCR是指在乳腺和腋窝都没有检测到残余的肿瘤组织。临床试验数据表明，通过NACT达到PCR的患者可获得更好的预后，尤其是对于三阴性和Her-2阳性的乳腺癌患者，其总生存期(overall survival，OS)和无病生存期(disease free survival, DFS)显著延长。Graziano等研究发现，外周中性粒细胞/淋巴细胞比率和血小板/淋巴细胞比率的水平可用于预测乳腺癌患者在接受NACT后的PCR。此外，Wunderle等研究发现，BRCA1/2基因突变状态可导致乳腺癌对NACT有更好的反应，PCR是无复发生存期和OS的主要预测因子，与BRCA1/2突变状态无关。因此，PCR是一个强有力的预后指标，且被用作许多试验的主要研究终点。

2.2 病理及生物标志物 选用病理或生物标志物进行NACT的疗效评价是近年来1种新型的评价手法，目前，已有多种标志物被用于NACT的预后预测和疗效监测。Li等提出：血清中可溶性程序性死亡蛋白1和可溶性程序性死亡蛋白配体1的水平可作为一种无创生物标志物，用于评估三阴性乳腺癌患者在接受NACT前的预后和预测三阴性乳腺癌患者对NACT的临床反应。Denduluri等研究发现，对于HR阳性的乳腺癌患者，使用新辅助内分泌治疗，Ki-67的变化和术前内分泌预后指数也可作为有效的生物标记物。Liu等研究发现，FZR1可作为乳腺癌NACT一种新的生物标记物，其表达水平与乳腺癌NACT的效果显著相关，并建议临床上可使用FZR1免疫组化评分来预测NACT的效果。此外，前瞻性试验研究表明：EndoPredict12基因MS可以作为预测HR阳性、Her-2阴性的早期乳腺癌患者在接受NACT后的治疗反应，低MS表达的肿瘤患者不太可能从NACT中受益，从而可以识别出NACT治疗反应差的患者，最终帮助患者进行个性化的选择治疗。但是，这些病理或生物标志物在评估NACT的疗效上仍缺乏足够的特异性和灵敏度。

2.3 临床肿瘤反应 目前影像技术的进步已经成为能准确评估临床肿瘤反应不可或缺的一部分，包括诸如二维或三维乳房X线、超声、磁共振成像、核医学技术(PET、PEC-CT、PET-MRI)等。美国的前瞻性多中心试验研究表明，通过乳腺肿瘤在磁共振表观扩散系数的变化可用于早期预测乳腺癌NACT的PCR。同时，我国有研究者提出，采用多参数半定量超声检查技术能较准确评估乳腺癌患者NACT后临床疗效，并与术后病理结果具有较高的相关性。最近，McKinney等报道称，经过深度学习的人工智能能够比放射科医师更早更准确地通过影像学识别乳腺癌，同时在早期也减少了假阳性结果的发生。总之，这些影像技术为NACT治疗前后及治疗过程中的临床肿瘤反应都提供了非常重要的依据。

2.4 淋巴结情况 在乳腺癌患者临床检查中，若存在淋巴结转移，则提示患者预后较差。临床经验表明，生存期在8年以内的乳腺癌患者，DFS随着转移淋巴结数量的增多而呈现下降的趋势。研究表明，腋窝淋巴结残余肿瘤的存在肯定增加了复发和死亡的风险。目前，大多数研究证实，在接受NACT治疗的患者中，腋窝淋巴结状况的评估是一个重要预后因素，对于淋巴结阳性的患者，在接受NACT后达到乳腺和淋巴结PCR，其预后好于达到乳腺或淋巴结PCR，但与接受治疗后均未达到乳腺和淋巴结PCR的患者相比，这些患者的预后则更好。因此，医学界已经接受腋窝淋巴结状态的评估是NACT必不可少的指标。

3 乳腺癌患者NACT的常用治疗方案

3.1 Her-2阳性乳腺癌NACT方案 临床研究证实，对于Her-2阳性患者行NACT，靶向治疗联合化疗与单用化疗相比能显著提高PCR。目前普遍认为，凡符合单靶治疗的患者都可考虑选用双靶治疗。根据CSCO乳腺癌诊疗指南推荐，NACT首选TCbHP(注：T为紫杉类；Cb为卡铂；H为曲妥珠单抗；P为帕妥珠单抗)方案。2020年，Shao等发布的PEONY研究，验证了亚洲人群中THP方案的有效性和安全性，因此，THP方案也可作为Her-2阳性患者的NACT方案。此外，依据2019年发布的GBG69研究结果，提示NACT中白蛋白紫杉醇比溶剂型紫杉醇有更高的PCR，同时能够改善患者DFS。因此，NACT中也可以选用。

3.2 Her-2阴性乳腺癌NACT方案 原则上，蒽环类联合紫杉类治疗有效者，应该按照既定方案完成NACT，但那些疗效欠佳的可手术患者，应考虑更换化疗方案。如部分初始使用AT方案效果欠佳的患者，可选择NP方案，序贯治疗疗效欠佳时，应调整治疗方案并及时手术。三阴性患者完成术前治疗未达到PCR者，术后可给6～8周期的卡培他滨。研究表明，铂类可以增加三阴性乳腺癌患者术前化疗的PCR，但由于随机对照Ⅲ期临床研究数据不多，因此，暂时并不常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌NACT。但年轻三阴性乳腺癌患者，尤其有BRCA突变时，可考虑术前采用含铂方案。

4 NACT的优势

4.1 早期的全身治疗作用 循证医学研究提示，在乳腺癌治疗历史中，尽管对于局部治疗的理念不断深入，手术的范围也在持续地扩大，但患者的实际生存率并没有得到明显改善，术后仍然存在较高的复发率。重要的原因是，患者外周残留微小病灶，因此，必须实现早期、有效的控制，这也将直接关系到患者的长期生存及生活质量。NACT正是基于该治疗目的，对早期控制乳腺癌患者并发的微小病灶进行全身范围的消除。

4.2 降低临床分期 对于乳腺癌患者的预后及生存质量，乳腺原发病灶大小及淋巴结转移情况是直接影响因素。同时，是否发生远处转移也在乳腺癌患者的临床分期中起到一定的影响。NACT在近10年中，实现了局部进展期乳腺癌患者治疗的重大突破。肿瘤组织直径>3 cm且临床分期在Ⅲ期及以上的乳腺癌患者进行NACT后，可以使肿瘤肿块消失率>50%，总体有效率>90%，在该研究中，共有15%以上的患者达到PCR，5年生存率>75%。因此，NACT具有降低临床分期的作用，使部分中晚期乳腺癌患者获得可手术的机会，或使得可手术患者进一步缩小手术范围。

4.3 提高保乳率 对于局部进展期乳腺癌患者实施NACT后获得保乳率的可能性研究，是90年代以来在乳腺癌治疗中最重要的课题之一。NSABP-B18研究作为全球规模最大的一期、二期乳腺癌NACT、术后辅助化疗的随机试验，尽管PCR低，但获得保乳手术机会的患者从60%增加到68%。这一结果在近年其他NACT的研究中均得到了证实，甚至部分研究得到的保乳率更高。对于有效降低保乳复发率的手段分析，主要是由于在完成NACT后，会有一部分的残存癌巢或原位癌在瘤床周围，但是否存在残留，残留物的成分及量都不能完全确定。因此，对乳腺组织进行部分切除，并在手术过程中对切缘是否存在瘤体残留进行正确评价，以及配合术后的辅助化疗成为乳腺癌患者治疗的最佳选择。

5 NACT与免疫治疗

乳腺癌属于免疫治疗中的“冷”肿瘤，免疫抑制剂采用单药治疗的前期探索性研究结果不理想，以至于获益人群十分受限。Cortazar等研究表明，化疗可通过诱导宿主免疫原性细胞死亡和抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤生长。Schmid等三期临床试验表明，免疫治疗与化疗的联用将极大改善晚期三阴性乳腺癌患者的预后。表明NACT将可能作为一种重要的免疫调节器，从而改变某些乳腺癌亚型患者的免疫环境，让更多患者能够从化疗与免疫联合的治疗中大量获益，最终延长患者的生存期，提高患者的生存质量。

6 展望

相信随着医学水平的提高及抗癌药物的不断进步，NACT能够使乳腺癌患者的预后及生存质量再进新台阶，更为抱有保乳希望的乳腺癌患者带来药物治疗的新希望，这一点在获得PCR的乳腺癌患者所表现出的良好远期预后中可以证明。然而，这也需要新的、更具预测性的病理或生物标记物联合影像技术来进一步评估NACT的疗效。同时NACT也面临着许多不足之处亟待解决，如最适宜化疗周期方案的选择、临床疗效指标的制定、如何与免疫治疗更好的联合、NACT对乳腺肿瘤微环境的影响等，这一系列问题仍有待进一步探索。