余建峰 龙 利 张继波 覃慧群 金 晟 刘 浩 徐 敏

目前已在全世界范围内流行的新型冠状病毒性肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)，世界卫生组织命名为COVID-19，对人类生活和经济产生了严重的不良影响。确诊的COVID-19患者中，重症患者占比18.1%，死亡率约4.3%。临床医师如果能够尽早识别哪些病例会进展至重/危重型，对早期采取积极的干预措施极为有利。早在2020年1月份就有学者首次报道了COVID-19患者的临床特征，发现重症患者与非重症患者比较，前者血浆中白细胞介素-2、白细胞介素-7、白细胞介素-10及肿瘤坏死因子-α等细胞因子水平均高于后者。Liang等通过单因素分析后发现X线异常、高龄、呼吸困难、有慢阻肺史、存在多个合并症、癌症史等是患者进展至重/危重型病例的危险因素，所有纳入的变量均与疾病的进展独立相关，可早期提示疾病的不良结局。但这些研究均为单因素分析，未考虑混杂因素的影响。因此，通过多个变量分析重症COVID-19的高危因素，并由此建立一个可预测重症病例发生的模型很有必要。本研究旨在通过多因素分析得出重症病例发生的独立危险因素，并运算出联合预测因子建立预测模型，以帮助临床医师对重/危重型COVID-19患者进行早期识别及干预，从而降低死亡率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年1月1日至3月10日于湖北省武汉市江汉大学附属湖北省第三人民医院确诊为COVID-19的350例住院患者的基线临床资料，参照《新型冠状病毒性肺炎(试行第七版)》的分型标准进行临床分型：轻型定义为临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。普通型定义为具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。符合下列任何一条定义为重型：①出现气促，呼吸频率≥30次/分；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO)/吸氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO)≤300 mmHg(正常值为400～500 mmHg)(1 mmHg≈0.133 kPa)。符合以下情况之一者定义为危重型：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需要ICU监护治疗。排除标准：入院时已确诊的重型/危重型病例36例。纳入标准：入院时确诊为轻型/普通型的314例患者。

1.2 方法 收集患者以下资料：年龄、性别、身体质量指数(body mass index，BMI)、是否吸烟饮酒、合并症、入院时实验室检验结果[白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞绝对值、嗜酸性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血小板计数、血浆白蛋白、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、D二聚体(D-dimer，DD)、B型尿钠肽(B-type Natriuretic peptide，BNP)、红细胞沉降率(erythroeyte sedimentation rate，ESR)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)]以及住院期间病情是否进展为重症等。将314例患者按住院后是否进展至重症，分为重症组和非重症组。采用二元logistic回归分析重症患者的独立危险因素，并由此运算出联合预测因子(L)，进一步构建预测模型，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线对联合预测因子的诊断价值进行验证。

2 结果

2.1 两组一般资料及实验室指标比较 两组年龄、BMI、CRP、DD、BNP、2型糖尿病病史占比情况、白细胞计数、嗜酸性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血浆白蛋白比较，差异均有统计学意义(

P

均<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及实验室指标比较

2.2 logistic回归分析 以患者是否进展为重症作为因变量(是=1，否=0)，将单因素分析中差异显著(赋值情况：有2型糖尿病史=1，无2型糖尿病史=0，其余指标以原值录入)的指标，采用向前LR法带入二元logistic回归分析中，引入水准α=0.05，剔除水准α=0.10。结果显示，年龄增大、BMI升高、白细胞计数降低、血浆白蛋白降低、CRP升高及DD升高为重症COVID-19的独立危险因素。见表2。

表2 COVID-19重症患者危险因素的多因素logistic回归分析值

2.3 模型建立 纳入二元logistic回归分析得出的年龄、BMI、白细胞计数、血浆白蛋白、CRP及DD 6个危险因素，并根据此6个危险因素建立联合预测因子(L)模型，模型建立：L=0.129×年龄+0.853×BMI-0.657×白细胞计数-0.368×血浆白蛋白+0.028×C反应蛋白+0.245×D-二聚体。临界值为12.90，表明L>12.90即可预测重症COVID-19的发生。

2.4 模型评价 将各自变量和联合预测因子进行ROC曲线分析，结果显示，联合预测因子预测COVID-19患者发生重症的AUC为0.985(95%CI:0.974～0.996)，约登指数为0.884，截断点为12.90，敏感度为93.4%，特异度为95.0%。见表3、图1。

图1 联合预测因子预测重症COVID-19的ROC曲线

表3 各变量对重症COVID-19的预测价值

3 讨论

本中心进展至重症病例的比例相较其他中心所报道的明显增高，可能与武汉早期疫情爆发，医疗资源被挤兑无法提供足够的医疗服务有一定关系，还可能与有选择性的收治病患有关，因为自2020年2月5日开始中国武汉建立了方舱医院，集中收治轻型患者，导致三甲医院收治的COVID-19患者中轻型比例明显减少。

随着年龄的增大，人体免疫力会逐渐下降，更容易发生感染甚至死亡。与Wang等学者的研究结果一致，本研究显示重症组年龄明显大于非重症组，logistic回归分析显示年龄是发生重症的独立危险因素。这一发现也与金坤等学者的结论一致，该研究通过回顾性分析发现包括年龄在内的多种危险因素对判定COVID-19患者的严重程度具有一定价值。本研究也与Zheng等学者的一项荟萃分析的结果一致，该研究发现65岁以上的COVID-19患者发生不良进展的风险是65岁以下的患者的6.06倍。

本研究表明BMI是COVID-19患者发展至重/危重型的独立危险因素，一项荟萃分析也有相似的结论，该研究表明BMI超过25 kg/m的COVID-19患者的死亡风险更高(比值比为7.6)，且原因可能与肥胖导致各种免疫细胞的应答出现损伤有关。已有研究表明，严重的肥胖会损伤支气管功能，更容易出现呼吸道感染。Almond等学者证实，肥胖症与2009年H1N1的大流行后的严重后果有关。Louie等学者则发现在BMI超过30 kg/m的肥胖患者中，H1N1感染导致的死亡风险显著增加(比值比为3.1)，BMI超过40 kg/m的患者其死亡风险更高(比值比为7.6)。Phung 等学者对BMI与肺炎的关系进行荟萃分析，发现BMI与社区获得性肺炎的危险性呈J型关系，而BMI与流感病毒肺炎的危险性呈U型关系。关于肥胖导致感染的机制研究，有学者通过动物实验模型发现，饮食诱导的肥胖小鼠感染流感病毒后具有更高的死亡率。另有学者发现肥胖小鼠产生更严重的肺部炎症和损伤，其体内细胞毒性CD8+T细胞的数量增加，抑制性T调节细胞减少，与瘦小鼠相比，感染流感病毒的肥胖小鼠的免疫应答出现下降。另外，人血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受体对2019新型冠状病毒(SARS-COV-2)有极高的亲和力，脂肪组织中ACE2受体的表达水平高于肺组织，由于肥胖患者脂肪组织质量较大，故会表达更多的ACE2受体，这也可以解释肥胖的COVID-19患者更容易进展至重症的原因。

本研究logistic回归分析显示，白细胞降低、血浆白蛋白降低、C反应蛋白升高为进展至重/危重型的独立危险因素。Huang等曾报道过，在COVID-19早期阶段，可出现白细胞计数下降。Zhang等通过纳入4 203名患者进行荟萃分析后发现，白细胞升高、CRP升高以及血浆白蛋白降低属于COVID-19患者较为常见的血液指标异常，其中白细胞升高可预测ICU入院以及死亡率，本研究与该学者的结论相反，显示白细胞升高为保护因素，推测可能与白细胞计数容易受到治疗药物或其他不明原因的影响，本研究所收集的白细胞计数均为患者入院当天的基线水平，受影响较小。

与Wu等的一项回顾性分析结果相仿，本研究显示DD在重症组患者中显著高于非重症组，且logistic回归分析显示DD为进展至重/危重型的独立危险因素。有学者对183例COVID-19患者的常规凝血指标进行回顾性分析发现，死亡患者入院时的血浆纤维蛋白原降解产物和DD水平均显著高于生存患者，目前DD引起COVID-19患者的不良预后的具体分子机制尚不清楚，但推测可能因SARS-C0V-2通过复杂的病理生理过程引起血液高凝状态，并且在凝血过程中发挥促凝作用，从而引起不良后果。

本研究为单中心回顾性研究，且样本量偏少，具有一定的局限性。因方舱医院建立后本中心就不再收治轻型患者，存在一定的选择偏倚。本研究通过对COVID-19患者的临床指标进行单因素及多因素分析，显示年龄偏高、BMI偏高、白细胞计数下降、血浆白蛋白下降、CRP升高、DD升高是发生重症的独立危险因素。提示我们在临床工作中，需高度关注患者的上述临床指标，对重/危重型COVID-19患者进行早期识别、早期干预，以最大程度降低死亡率。本研究运算出的预测模型对于重症COVID-19患者的诊断和早期治疗避免不良结局有一定的临床指导意义。