王逸博，孙海鹰

（中国药科大学药学院药物化学系，江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室，江苏 南京 210009）

1 凋亡抑制蛋白的结构与功能

凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）是一类高度保守的内源性抑制细胞凋亡的蛋白家族，在昆虫、酵母和哺乳动物等中广泛存在[1]。目前在人体中发现的IAPs共有8种，包括NIAP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、BRUCE、MLIAP和ILP2[2]。IAPs蛋白家族的结构特征是氮端含有1 ～ 3个包含70个氨基酸的杆状病毒IAP重复序列（baculoviral IAP repeat，BIR)，即BIR结构域。BIR结构域是绝大多数IAPs的抗凋亡活性所必须的，不同BIR结构域具有一定的同源性，但功能却各不相同[3]。IAPs主要通过直接或间接地抑制半胱天冬酶（Caspases）的活性或参与调节核因子κB（NF-κB）的功能来抑制细胞凋亡，抑制IAPs可以诱导细胞凋亡或增加细胞死亡的阈值[4]。在IAPs中被研究最多的是XIAP、c-IAP1和c-IAP2，它们均含有3个BIR结构域（见图1）。XIAP的BIR3结构域可以结合并抑制Caspase-9，而XIAP的BIR2结构域和BIR1与BIR2之间的肽链可以结合并抑制 Caspase-3和 Caspase-7[5]。c-IAP1和 c-IAP2也可以通过它们的BIR3结构域与Caspase-9结合，但不能抑制Caspase-9的活性，它们主要通过抑制Caspase-8的激活来抑制细胞凋亡的发生[6-8]。XIAP、c-IAP1和c-IAP2在很多肿瘤中过度表达，而且其过度表达与肿瘤的发展和抗药性的产生密切相关，因此它们被认为是研发新型抗肿瘤药物的 靶点[9-12]。

2 Smac的功能及其与IAPs的相互作用

Smac是线粒体接收到凋亡信号后释放出的一种蛋白，它是细胞中IAPs的内在调节剂。Smac可以通过其氮端的四肽AVPI（Ala-Val-Pro-Ile）与IAPs的BIR结构域结合，因此Smac氮端的四肽AVPI被称为IAP结合单元（IAP binding motif，IBM）。当Smac与XIAP结合时先形成二聚体，二聚体中的2个AVPI四肽单元分别与XIAP的BIR2和BIR3结合。Smac与XIAP的结合可以直接抑制XIAP与Caspase-3、Caspase-7、Caspase-9的结合，从而恢复Caspase-3、Caspase-7、Caspase-9的功能，促使凋亡发生。……