吴宏楷 邓浩辉 龚明星 高洪波 王战会 于乐成

核苷(酸)类似物(nucleoside/nucleotide analogues，NUCs)是目前慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者的主要抗病毒治疗药物[1]，但HBeAg阳性CHB患者在NUCs连续治疗2～3年后，大约只有20%～30%的患者得以实现HBeAg血清学转换[2-3]。对CHB患者的研究发现，恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)等NUCs治疗可以有效抑制病毒复制，改善肝脏炎症[1]；对外周血单个核细胞(PBMC)的研究表明，NUCs治疗可部分恢复T细胞的免疫功能[4-6]。

T细胞通过其表面抗原识别受体(T cell receptor，TCR)识别抗原表位，实现T细胞激活和克隆增殖。TCR互补决定区3(complementarity determining region，CDR3)由V、D、J三个基因片段共同编码而成，可以特异性结合抗原肽，具有高度多样性，形成了庞大的TCR文库[7]。我们前期通过对CHB患者NUCs治疗前后外周血中TCR文库的动态研究，发现T细胞克隆变化与HBeAg血清学转换相关[5, 8]，提示T细胞对于CHB患者NUCs治疗应答有着重要作用。但是，外周血中T淋巴细胞仅为全身T细胞总数的2%～2.5%[9]，不能完全代表肝脏内T细胞的组成和变化[10-11]。同时，在肝癌患者的研究中发现，肝内T细胞可以更加精准地反映局部T细胞免疫应答[12]， 并且在多种肿瘤中已经证实，受局部微环境影响的肿瘤浸润T细胞可以更好地辅助肿瘤评估[13]。但是目前缺少对于CHB患者肝内TCR文库的研究，也无NUCs治疗前后肝内TCR文库动态变化的分析，为此我们对这一问题进行了研究。既往对CHB患者LdT和ETV治疗前后外周血中TCR文库的动态研究显示，不同NUCs治疗前后外周血中TCR文库均有类似变化趋势[5, 8]。本研究拟进一步对NUCs治疗前后肝组织中TCR文库的动态变化进行观察。因暂缺ETV、替诺福韦酯(TDF)和丙酚替诺福韦(TAF)治疗前后的肝穿刺组织，故以经LdT治疗的CHB患者的肝活检组织进行研究。……