魏佳 张臻③ 于佳琦 王巍 王清鑫 王伟 刘颖 叶兆祥 赵路军

放射性肺损伤（radiation-induced lung toxicity，RILT）是胸部肿瘤放疗后的常见并发症之一，70%以上的肺癌患者接受胸部放疗后会出现轻度的肺损伤，20%～30%的患者会出现临床症状[1]。临床症状严重者出现生存质量的显著下降，表现为持续的呼吸困难，甚至死亡[2]。因此，及时识别RILT 并准确判断其严重程度具有重要的临床价值。目前，临床医生对RILT 严重程度的评价主要应用常见不良反应评价标准（CTCAE）、美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）、西南肿瘤协作组（SWOG）、Michigan 等不同的分级标准，但各标准之间存在一定的差异，且均需要依赖医生的主观判断，从而使同一患者的RILT 情况经不同医生评价时可能得出不同的结果，为后续的治疗以及相关研究带来较大影响[3]。有研究指出，RILT 的影像学改变范围能够反映患者放疗后肺部炎症的渗出情况，影像学改变范围越大，提示肺功能受损越严重，RILT的程度则越严重[4]。因此，本研究通过分析患者RILT影像学改变范围在双肺所占的比重，以及该范围在不同等剂量曲线间的分布情况，来寻找一种客观、定量判断患者RILT 严重程度的标准。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年1月至2019年12月于天津医科大学肿瘤医院行胸部放疗后诊断为RILT 的肺癌患者临床资料。入组标准：1）有放疗前胸部定位CT图像（含治疗计划）和放疗结束后至少6 个月的随访胸部CT 图像（放疗结束后1 个月复查，之后每隔3 个月规律复查，或出现发热、干咳、呼吸困难等症状时即刻返院复查）；2）患者的定位CT 图像与随访CT 图像间不存在明显的肺体积或形态改变（如肺叶的不张或复张、大量胸腔积液的出现或消失）。排除标准：对于随访CT 中出现了异常影像学表现但经后续的相关检查（胸部CT、活检、实验室检查等）证实为肿瘤进展或伴发感染者。患者胸部定位CT 图像使用Phillip 大孔径螺旋CT 采集，扫描参数为管电压120 kV，管电流80～100 mA，层厚5 mm，矩阵512×512 像素，扫描范围从颅底至第一腰椎下缘；随访胸部CT 图像使用放射科CT 采集（GE Discovery CT 750 HD 或GE light speed 16），扫描参数为管电压120 kV，管电流150～200 mA，层厚及层距1.25 mm，螺距0.984∶1，扫描范围从胸廓入口处至膈底。

1.2 方法

1.2.1 RILT 临床分级 通过查阅门诊、住院病历记录以及电话随访等方式收集与患者RILT 病情相关的症状和治疗情况，分别在肺窗和纵隔窗观察随访CT图像，并与放疗前的定位CT 图像进行对比，以判断随访CT 图像中RILT 的影像学改变范围；根据以上收集信息，由2～3 名医师使用CTCAE 5.0 版本对患者进行RILT 临床分级，并作为定量分级的参照标准。

1.2.2 RILT 范围量化 使用MIM（medical image merge）6.5 版软件的图像融合功能，将患者放疗结束后6 个月内出现RILT 影像学改变范围最大时的随访CT 图像融合到包含治疗计划的定位CT 图像中，自动融合效果不佳时，使用边框配准方式进行调节，或参照血管、气管分叉等解剖结构进行手动调整。图像配准完成后，在随访CT 图像的肺窗中逐层手动勾画RILT 影像学改变范围（双侧肺野内与照射野或接受照射范围相一致的斑片状淡薄密度增高影或条索样改变，病变多数不按肺野或肺段等解剖结构分布，部分患者影像学改变范围超出照射野外，甚至弥漫分布于双肺），该范围即同步投射在定位CT 图像肺轮廓的相同位置上，勾画完成后得到RILT 的体积（VRL），结合治疗计划可获得RILT 的剂量-体积直方图（dose-volume histogram，DVH）参数。

1.2.3 RILT 程度量化 获取定位CT 图像中原始勾画的双肺体积（V双肺）（双肺体积定义为双肺减去气管、主支气管及肿瘤总体积），结合治疗计划获得双肺的DVH 参数。使用以下比值关系对RILT 严重程度进行量化。比值一：VRL/V双肺；比值二：VRL（不同剂量区间）/VRL；比值三：VRL（不同剂量区间）/V双肺（相应剂量区间）；比值四：VRL（不同剂量区间）/V双肺。比值二～四中“不同剂量区间”定义为0～50 Gy，分别以每10、20、30、40 Gy 划分多个剂量范围（如0～10 Gy、10～30 Gy、20～50 Gy、10～50 Gy）。将患者的VRL、V双肺以及不同剂量区间的VRL、V双肺代入以上比值关系，得到每例患者的多项比值指标（以下简称“指标”）数据。本研究即通过上述指标数据来表示RILT 患者影像学改变范围在双肺所占的比重，以及该范围在不同等剂量曲线间的分布情况，并以此来量化不同患者的RILT 程度。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。对各指标数据进行正态性检验，对符合正态分布的数据使用两独立样本t检验进行分析，并采用±s表示，对不符合正态分布的数据使用Mann-Whitney U检验进行分析，以中位数和四分位间距表示。本研究中RILT≥2 级定义为阳性组，RILT＜2 级定义为阴性组。筛选出有统计学意义的指标纳入受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，找到对应曲线下面积（area under the curve，AUC）值最大时的指标，即为本研究中RILT 定量分级的最佳标准，以该曲线最左上方的点所对应的值作为定量诊断的最佳截点值，并判断该定量分级方式的阳性预测值和阴性预测值。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 RILT 的发生情况

181 例患者的中位年龄为62（37～85）岁，GTV平均剂量为59.85 （50～66 ）Gy，放疗结束至纳入分析的随访CT 扫描中位时间为93（19～244）天。181 例患者中发生RILT≥2 级的患者共54 例，3 级RILT 患者7 例。患者的基本临床资料及详细RILT 分级情况见表1。

表1 181 例患者临床资料

2.2 不同定量指标与RILT 分级的关系

各项指标数据的两独立样本t检验及Mann-Whitney U检验结果见表2。本研究中除VRL（0～10Gy）/VRL、VRL（40～50Gy）/VRL、VRL（0～10Gy）/V双肺（0～10Gy）三项指标外，其余各指标差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 ROC 曲线分析不同指标对RILT≥2 级的诊断效能

将表2 中具有统计学差异的指标纳入ROC 曲线，评估各指标对RILT 的诊断效能（图1～3）。VRL/V双肺指标的AUC 值为0.777（P＜0.001）；VRL（不同剂量区间）/VRL指标的AUC 值为0.661～0.737（均P＜0.05）；VRL（不同剂量区间）/V双肺（相应剂量区间）指标的AUC 值为0.735～0.811（均P＜0.001）；VRL（不同剂量区间）/V双肺指标的AUC 值为0.588～0.821，其中VRL（0～10Gy）/V双肺指标的AUC 值为0.588（P=0.061），余指标的AUC 值均高于0.738（均P＜0.001）。在所有定量指标中，VRL（10～40Gy）/V双肺和VRL（20～40Gy）/V双肺两项指标的AUC 值最高，均为0.821，两指标的诊断界值分别为0.692 和0.728，敏感度为0.796 和0.741，特异度为0.701 和0.756。阳性预测值分别为53.1%和56.3%，阴性预测值为89%和87.3%。

表2 比较各定量指标区分＜2 级和≥2 级RILT 的作用

表2 比较各定量指标区分＜2 级和≥2 级RILT 的作用 （续表2）

图1 比值指标一、二的ROC 曲线结果

图2 比值指标三的ROC 曲线结果

图3 比值指标四的ROC 曲线结果

3 讨论

RILT 不仅会直接影响患者的生存质量，也会造成医疗成本的增加[5]。既往对RILT 的研究主要集中在寻找预测因素，而较少关注RILT 的诊断和分级[2,6]。准确判断RILT 的严重程度并给予适当处理，可有效控制病情，避免严重不良反应事件的发生[7]。目前，临床常用的RILT 分级标准主要为CTCAE 5.0和RTOG 标准。CTCAE 标准可用于评估各类癌症患者接受不同治疗方式后出现的不良反应[8]，其对急性RILT 的定义包含了影像学检查结果、患者的症状与活动状态、临床干预措施等方面。然而，RILT 的临床表现具有非特异性，患者出现咳嗽、气短、发热等症状可能是由其他疾病引起；此外，医生在对患者肺损伤情况进行判断和处理时通常要结合自身的经验，这也会影响到该标准下RILT 分级结果的准确性。RTOG 标准注重患者的症状表现，而临床上相当多患者表现为无症状的肺损伤，这部分患者可能无明显的临床症状，但其胸部CT 图像中已有明显的肺损伤影像学改变，并且肺功能也会有不同程度的影响，在使用RTOG 标准进行分级时较难界定。

Marks 等[9]认为放射性肺损伤的评定应分别考虑症状、功能和影像学终点，推荐使用LENT-SOMA 评分标准，但该分级标准在后续临床实践中被认为操作性较差，并且仅适用于晚期放射性肺损伤。Libshitz等[10]在1984年提出根据放疗后不同时期CT 影像表现进行放射性肺损伤分型的观点，之后Aoki[11]加入治疗计划的剂量分布信息，将其改进为根据照射野内CT 影像变化的形态和程度进行分级的标准，但因该标准主观性过强，也未能广泛普及。由此可见，RILT分级标准多存在过于定性、主观的特点，因此亟待一种客观、定量并且简单易行的标准来指导RILT 的分级[12]。

本研究结果中VRL（0～10Gy）/VRL、VRL（40～50Gy）/VRL、VRL（0～10Gy）/V双肺（0～10Gy）3 项指标在统计分析中无显著性差异，提示在0～10 Gy 和40～50 Gy 两个剂量区间内，症状性RILT 患者与无症状患者的VRL占比无明显区别。考虑与引起肺损伤影像学改变的剂量特点有关：0～10 Gy 区间内由于照射剂量偏低，肺组织相对可耐受，因此CT 图像中该剂量范围内无明显的RILT 影像学表现；而40～50 Gy 为高剂量照射区，位置靠近靶区中心，轻、重症状RILT 患者在此剂量范围内通常都会有明显的影像学表现[13]，从而影响了上述指标的分辨能力。同时，本研究纳入的症状性RILT 患者主要为2～3 级，可能是本研究中患者RILT 影像学表现主要分布在10 Gy 等剂量曲线以内的原因。Knoll 等[14]观察放疗后CT 图像瘤周的肺损伤影像学表现，发现20 Gy 等剂量曲线能够包含90%的肺损伤区域，15 Gy 的等剂量曲线能够包含95%的肺损伤区域，与本研究结果类似。

卢科宇[15]进行了放射性肺纤维化的定量分级研究，利用影像组学技术，通过图像处理软件提取患者随访CT 图像中反映区域内灰度密度和灰度密集程度的两个一阶参数，分析放疗后肺正常区域与纤维化区域之间上述参数的变化情况，建立该参数与放射性肺纤维化分级的联系，由此证明利用CT 图像参数特征对放射性肺纤维化分级是可行的。该研究中CT 图像特征的量化以及感兴趣区域的提取均通过影像组学方法实现，与本研究所使用的定量方式有着明显的区别。目前，影像组学技术在肺癌的临床诊治中发挥着越来越大的作用[16]，也为今后的相关研究提供更多的实践方法。

本研究通过分析RILT 影像学表现的严重程度来判断其临床的损伤程度，将肺炎影像学特征与剂量学特征进行结合，使用比值关系构建出代表肺炎严重程度的量化指标，并将各项量化指标作为分级标准代入ROC 曲线，以得出RILT 定量分级的最佳标准。经比较发现VRL（10～40Gy）/V双肺和VRL（20～40Gy）/V双肺两项指标的AUC 值最高，前者的灵敏性更高，而后者的特异性更高。为提高RILT 患者的诊出概率，可选用敏感度更高的VRL（10～40Gy）/V双肺指标作为定量诊断的标准。

本研究仍存在一些不足，首先因是回顾性研究，部分与患者肺损伤病情相关的病历记录不够完善，影响RILT 临床分级结果的准确性，同时，有部分患者在定期随访时的影像学表现并非其最严重时的状态，因此本研究仅对RILT＜2 级和RILT≥2 级两种状态进行定量区分；其次，在治疗前和治疗后的CT 图像中，患者的呼吸时相和体位存在一定的差异，这会影响图像配准的准确性，导致VRL在不同剂量区间内的计算存在误差；另外，由于本研究是在单一机构的回顾性分析中得出的结果，亟待在前瞻性的研究中做进一步探讨。