沈元元，张 青，陶千山，吴 凡，汪延生，秦 慧，翟志敏，董 毅

安徽医科大学第二附属医院 血液内科，安徽 合肥 230601

淀粉样变性是由于具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在细胞外基质，造成沉积部位器官和组织损伤的一组疾病，常累及心、肾、肝、皮肤、软组织及神经系统等[1-3]。淀粉样变性临床发病率低，诊断困难，误诊率高，多数患者在确诊时已累及多个器官或组织，病情严重。对于确诊并伴有靶器官和组织受累的淀粉样变性患者应尽早开始治疗。其核心为抗浆细胞治疗，但目前尚无标准治疗方案，临床上多采用多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的治疗方案，总体预后较差，中位存活期仅数月至2年[4-7]。因此，早期诊治和病情全面评估对于防治淀粉样变性不可逆的器官组织损伤和延长总存活时间至关重要[8]。本研究通过回顾性分析安徽医科大学第二附属医院自2015年12月至2020年9月收治的12例淀粉样变性患者的临床资料，观察淀粉样变性患者的临床特征、治疗效果及预后。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本组患者12例，其中，男性10例，女性2例；平均年龄(62.5±8.3)岁；原发性系统性淀粉样变性(primary light chain amyloidosis，pAL)6例，POEMS综合征(POEMS syndrome，POEMS)伴发淀粉样变性4例，MM伴发淀粉样变性2例。所有患者均证实免疫球蛋白轻链为单克隆性，且经骨髓、肾、软组织等器官或组织活检证实存在淀粉样物质。患者及其家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方案 所有患者均采用抗浆细胞治疗：单独使用含蛋白酶体抑制剂(硼替佐米1.0～1.3 mg/m2)方案2例，每疗程11 d；单独使用含免疫调节剂(来那度胺25.0 mg)方案3例，每疗程21 d；联合使用蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂方案7例，每疗程14 d；部分患者在单独使用蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂方案时联合使用环磷酰胺，所有患者均联合使用糖皮质激素。治疗1～10个疗程，平均(4±2)个疗程。

1.3 临床治疗效果和安全性评估 (1)临床治疗效果评估包括完全缓解(completeresponse，CR)、非常好的部分缓解(very good partialre sponse，VGPR)、部分缓解(partialre sponse，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)及疾病进展(progressive disease，PD)。CR为轻链绝对值及比值正常，血/尿免疫固定电泳阴性；VGPR为血清受累轻链和非受累轻链差值下降<40 mg/L；PR为血清受累轻链和非受累轻链差值下降>50%；SD为不符合CR、VGPR、PR及PD标准；PD为若达到CR，可检测到M蛋白或轻链比值异常(轻链绝对值翻倍)，若达到PR，血M蛋白增加50%至>5 g/L或尿M蛋白增加50%至>200 mg/L(必须出现可见的峰)，轻链增加50%至>100 mg/L。(2)安全性评估包括每个疗程中的血液毒性事件和非血液毒性事件。

有效率=(CR+VGPR+PR)例数/总例数×100%

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行处理。计数资料以例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

12例患者中，单克隆免疫球蛋白轻链类型λ轻链型10例，κ轻链型2例；累及心脏12例，累及肾9例，累及神经系统9例，累及皮肤4例，累及舌体2例，累及颌下软组织1例；心脏淀粉样变性受累程度梅奥分期Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期7例；VGPR 3例(25.0%)，PR 6例(50.0%)，SD 3例(25.0%)，有效率为75.0%(9/12)。见表1。治疗期间，10例发生0～2级血液毒性事件，2例发生3～4级血液毒性事件；7例发生非血液毒性事件，均为1～2级。12例患者接受1.0～24.0个月的随访，中位随访时间为7.5个月。1例SD患者在病程第2个月时因病情进展死亡，2例VGPR患者分别在病程第12个月、第17个月时病情进展，2年内总存活率为91.7%(11/12)。见图1。

表1 12例患者临床特征

图1 Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

淀粉样变性是由于淀粉样蛋白沉积引起相应部位器官和组织损伤的一组疾病，系统性轻链型淀粉样变性是临床常见类型，约占所有淀粉样变性的70%。大部分淀粉样变性患者为λ轻链型男性患者，且在就诊时均有不同程度的靶器官或组织受累，要表现在心脏(75%～80%)、肾(65%)、软组织(15%)、肝(15%)、神经系统(10%)及胃肠道(5%)等[9]。病理组织检查是确诊淀粉样变性的关键，临床常用的活检部位包括腹壁脂肪垫、舌体、骨髓及受累器官(肝、肾、肠道)等，受累器官联合骨髓活检的诊断敏感性高，但不推荐行多个受累器官活检，因为容易引起高风险出血[9-10]。

确诊并伴有靶器官或组织受累的淀粉样变性患者应当尽早接受全身治疗，目的在于通过清除骨髓内克隆性浆细胞而降低或消除血液循环内的异常轻链蛋白，继而获得器官缓解。VGPR及以上的高质量血液学缓解是器官缓解的基础，并可能延长患者的存活时间[11-12]。目前，淀粉样变性的治疗主要为抗浆细胞治疗，参考MM的治疗方案。有研究报道，蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗淀粉样变性的血液学缓解率可达70%，且安全性良好，但淀粉样变性相关并发症发生率明显高于MM，部分患者需要调整剂量[6，13]。来那度胺等免疫调节剂的治疗方案也表现出较好的治疗效果，联合使用蛋白酶体抑制剂可进一步提高患者血液学缓解率和器官缓解率，进一步提高患者存活率，但长期存活并不常见[5，13]。此外，大剂量化疗后辅以自体造血干细胞移植治疗淀粉样变性的存活率高于常规治疗[14]，但移植相关病死率高，死亡原因多为心脏事件[15-16]，因此，自体造血干细胞移植被认为只适合于15%～20%的淀粉样变性患者[17-18]。本研究中的患者使用的是蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂，因心脏病变等客观因素并无接受自体造血干细胞移植治疗的患者，结果显示，有效率为75.0%，但无CR患者，这提示，患者缓解深度较低；而且，1例SD患者在病程第2个月时因病情进展死亡，2例VGPR患者分别在病程第12个月、第17个月时病情进展，因此，后续可考虑给予部分患者序贯自体造血干细胞移植治疗。

综上所述，淀粉样变性临床表现多样，常见于男性λ轻链型浆细胞性疾病患者，多存在心、肾、神经系统等广泛的器官和组织受累，治疗缓解深度较低，使用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新药或可带来生存获益。