易颜琳 张学云 郑松柏

复旦大学附属华东医院消化内科(200040)

胃癌是我国常见恶性肿瘤，严重威胁着国民健康。随着我国胃癌防治研究的不断深入，特别是胃癌相关危险因素的有效控制以及胃癌筛查和诊疗水平的不断提升，我国胃癌的发病率和死亡率呈逐年下降趋势，与我国肺癌、乳腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤的死亡率呈上升趋势相比，是一个显著的进步[1-2]。然而胃癌的发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中仍居高位[3]。因此，明确我国胃癌流行病学变迁的背景和相关因素，对进一步做好相关防治工作具有重要启示作用。本文就我国胃癌流行病学变迁和启示作一综述。

一、我国胃癌发病率变迁及其相关因素

1. 发病率变迁：2018年我国胃癌的世界年龄标准化发病率(age-standardized incidence rate, ASIR)为20.7/10万，发病病例约占全球的44%，为我国第3大常见恶性肿瘤[3]。2000—2019年我国胃癌发病率呈下降趋势，ASIR由2000年的35.7/10万降至2019年的30.6/10万，平均每年下降0.8%，男性和女性人群每年分别下降0.3%和1.9%，男性发病率为女性3倍[4]。另有研究[1]显示2000—2015年我国胃癌发病平均年龄出现后移趋势，相同年龄组的发病率呈下降趋势，各年龄段、各时期内男性发病率均高于女性，农村高于城市。

2. 相关危险因素

①感染：幽门螺杆菌(Hp)被国际癌症研究机构列为Ⅰ类致癌原，1%～3%感染者发展为胃癌，其中细胞毒素相关基因A蛋白(CagA)阳性的Hp与胃癌癌前病变发生、发展程度以及非贲门型胃癌的发生密切相关[5-6]。Hp全球感染率为44.3%，我国约为52.2%, 具有地区、人群分布特异性，与社会经济文化水平相关[7]。一项系统性回顾和meta分析显示，Hp根除治疗组与未治疗组相比，胃癌发生的相对危险度(RR)为0.53(95% CI: 0.44～0.64)，无症状感染者经根治后获益明显，RR为0.62(95% CI： 0.49～0.79)；内镜下胃癌切除术后的Hp感染者根除Hp后，发生第2原发恶性肿瘤的RR为0.46(95% CI： 0.35～0.60)[8]。1983—2018年，我国Hp感染率年平均下降速度为0.9%(95% CI： 1.1%～0.6%)[9]，再感染率仅为1.5%(95% CI： 1.2～1.8)人年[10]。

EB病毒(EBV)相关胃癌(EBVaGC)约占胃癌患者的4%～18%，以淋巴上皮瘤样癌为主，多见于贲门和胃体，感染者残胃癌发病率约为非感染者的4倍[11]。EBVaGC患者多见肝转移、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体1(PD-L1)表达增加、PI3K/AKT通路突变等特点，提示免疫治疗和靶向治疗可能具有良好疗效[12]。

②化学致癌物：研究[13]指出乙醇不仅直接破坏上皮组织的紧密连接功能，亦可导致β-catenin和ZONAB基因易位，从而促进活性氧产生、叶酸缺乏，造成乙醛局部浓聚。与戒酒者相比，少量饮酒(<4杯/d)者患胃癌风险未见升高，大量饮酒(4～6杯/d)者患胃癌的OR为1.26(95% CI： 1.08～1.48)，重度饮酒者(6杯/d)的OR为1.48(95% CI： 1.29～1.70)[14]。

亚硝胺是硝酸盐类经还原反应后形成的亚硝酸盐与人体内叔胺、仲胺结合的产物。腌制蔬菜早期，亚硝酸盐含量极为丰富。在肉类加工过程中，硝酸盐类起增色、抑菌、防腐的作用，目前尚缺乏可代替的食品添加剂[15]。一项meta分析结果显示亚硝酸盐、亚硝胺均为胃癌发生的危险因素，OR分别为1.31(95% CI： 1.13～1.52)和1.34(95% CI： 1.02～1.76)[16]。

③遗传和环境因素：胃癌患者中约10%具有家族聚集性，1%～3%为遗传性胃癌，与编码细胞间E-钙黏蛋白(E-cadherin)的CDH1基因突变相关，主要包括3种常染色体显性综合征：遗传性弥漫型胃癌(HDGC)、胃腺癌以及近端胃息肉病、家族性肠型胃癌，其中HDGC最常见[17]。一项meta分析显示，一级亲属患胃癌风险是无家族史者的2.5倍，可能与Hp家庭内交叉感染、生活环境、饮食习惯以及遗传易感性有关[18]。

3. 保护因素：良好的生活习惯可减少胃癌的发生，即使胃癌高危人群亦可从中获益[19]。荷兰一项队列研究[20]显示，高依从性的地中海饮食习惯可降低患胃癌风险，提示饮食习惯的调整可减少胃癌发生。此外，抗氧化维生素的摄入可降低胃癌的发生，水果摄入量每增加100 g/d，患胃癌风险可降低5%[21-22]。研究[23]发现女性胃癌发病率低于男性，可能与雌激素的保护机制相关。

二、我国胃癌死亡率变迁及其相关因素

2018年我国胃癌的世界年龄标准化死亡率(age-standardized mortality rate, ASMR)为17.5/10万，死亡病例约占全世界的50%，为我国第2大致死性恶性肿瘤[3]。2000—2019年我国胃癌死亡率呈下降趋势，ASMR由2000年的34.1/10万下降至2019年的21.7/10万，平均每年下降2.4%，在男性、女性人群中分别每年下降1.9%、3.2%[4]。同时期农村胃癌死亡率高于城市，下降幅度大于城市，城乡差距在不断缩小[24]。

1. 早期诊断：早期胃癌5年生存率超过90%，进展期胃癌经治疗后5年生存率低于30%[25]。上个世纪80年代，全国胃癌内镜协作组收集了19个省市、52个单位共188 044例胃镜资料，发现早期胃癌诊断率为4.35%[26]。中国胃肠肿瘤外科联盟对全国85家医疗中心的数据研究[27]显示，2014年、2015年、2016年早期胃癌诊断率分别为19.5%、19.0%、20.0%。自2005年起，胃癌已被纳入3项国家级癌症筛查项目，包括农村癌症早诊早治项目、淮河流域早诊早治项目以及城市癌症早诊早治项目[4]。2014年中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见[25]提出在高危人群中实行胃癌筛查，但因我国人口基数大，胃癌在一般人群中发病率低，目前尚无简便、有效的普查手段。

2. 微创技术的应用：一项meta分析显示，在早期胃癌中，与外科手术相比，内镜黏膜下剥离术具有手术时间短、术后总并发症发生风险低、5年术后生存率高等优势[28]。

近年来，腹腔镜手术获得迅速发展。2012年关于腹腔镜与开腹手术治疗进展期胃癌安全性和疗效性的全国多中心、前瞻性、随机对照临床研究[29](CLASS-01研究)结果显示，腹腔镜与传统开腹手术近期疗效、远期疗效相当，微创获益明显。目前CLASS研究组已设计并发起了关于胃癌腹腔镜治疗的多中心、前瞻性、高质量临床研究(CLASS-02～CLASS-10)，有望为胃癌的腹腔镜治疗提供有力证据。

2002年达芬奇机器人手术系统首次应用于胃癌手术，一项纳入30项研究共9 889例胃癌患者的关于达芬奇机器人胃切除术(robotic gastrectomy, RG)与腹腔镜胃切除术(laparoscopic gastrectomy, LG)治疗胃癌的围手术期疗效评价的meta分析显示，与LG组相比，RG组治疗胃癌安全、可行，可取得与LG相近或更好的围手术期效果，但存在手术时间长、大部分外科医师缺乏经验等问题，其远期疗效尚缺乏有力的循证学证据[30]。

3. 传统手术的优化改进：一项回顾性分析显示，我国胃癌的根治性切除率为23.6%，术后5年生存率为11.7%；其中实施联合胰体尾和脾脏切除的5年生存率为24.8%，联合脾切除为19.6%，联合食管下段切除为15.7%，联合胰十二指肠切除为0[26]。

目前胃癌D2根治术为进展期胃癌的标准术式，扩大淋巴结清扫对于特定患者可能提高其生存期，但同时可能导致相关并发症的发生。目前对于胃癌淋巴结清扫范围存在较大争议[31]。一项系统性回顾和meta分析显示胃上部1/3恶性肿瘤患者实施近端胃切除术与全胃切除术相比，在早期胃癌、TNM Ⅰ～Ⅳ期患者中5年生存率均无显著差异，早期胃癌患者中两种术式复发率无显著差异，全胃切除术后吻合口狭窄、反流性食管炎、肿瘤复发率低于胃近端切除。远端胃癌患者中远端胃大部切除术与全胃切除术相比，术后死亡率无显著差异，5年生存率分别为55.9%、49.6%，差异有统计学意义[32]。全胃切除术后腹腔脓肿发生率高于胃大部切除，术后肠梗阻、出血、吻合口狭窄、伤口感染等并发症的发生率差异无统计学意义[33]。一项对796例进展期胃癌患者的回顾性研究[34]结果显示，D2根除术和D2根除术联合肠系膜上静脉淋巴结清除术的5年生存率分别为46.8%、57.4%，但差异无统计学意义；分层分析发现TNM Ⅲ期胃癌患者实施D2根治术、D2根治术联合肠系膜上静脉淋巴结清除术的5年生存率分别为27.7%、39.2%(P=0.006)。

胃癌根治术联合脏器切除术已开始应用于侵犯周围脏器的局部进展期胃癌，但其手术适应证尚未达成共识，安全性、远期疗效尚缺乏可靠的临床证据[35]。日本JCOG0110临床试验提示胃癌根治术组、联合脾切除术组的5年生存率分别为76.4%、75.1%，后者并发症明显高于前者[36]。我国一项研究[37]显示胃癌根治术组、联合胰腺体尾部切除组的5年生存率为35.6%、42.4%。对联合胰腺体尾部切除者，国内外研究显示其远期疗效尚未确定。联合胰十二指肠切除术的手术复杂、创伤大，并发症发生率较高，需严格掌握其适应证并依赖经验丰富的手术团队。肝转移性胃恶性肿瘤联合肝切除术后的5年总生存率为22.6%。胃癌根治术联合Krukenberg瘤切除、子宫、附件切除可延长患者生存期[38]。

4. 化疗、靶向治疗以及免疫治疗的进步：化疗可提高进展期胃癌患者的生存率，包括单药化疗、双联化疗(顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶类)、三联化疗(ECF、EOX、DCF、mDCF、FLOT方案)[39]。研究[40]显示在晚期胃癌腹膜转移患者一线化疗方案中，氟尿嘧啶联合铂类治疗较单纯氟尿嘧啶治疗有效且耐受性好。一项系统性回顾和meta分析显示，在进展期胃癌患者中，三联化疗较双联化疗更可改善总体人群的总生存率、无进展生存期以及进展时间[41]。部分进展期胃癌患者可通过术前新辅助化疗缩小肿瘤体积、降低临床分期，提高根治性切除率，减少术后复发转移风险，从而延长患者生存期[42]。

随着精准医疗的推进，基因分子靶向精准治疗在临床中获得一定成效，目前研究较为成熟的胃癌靶向治疗药物主要包括曲妥珠单抗[人表皮生长因子受体2(HER2)抑制剂]、甲磺酸阿帕替尼[血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)抑制剂][39]。在HER2阳性的胃癌患者中，曲妥珠单抗联合一线化疗方案，包括氟尿嘧啶/顺铂、替吉奥/奥沙利铂、卡培西滨/奥沙利铂等可使其中位生存期获得不同程度延长。阿帕替尼通过抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长，使经标准化疗失败后的晚期胃癌患者的中位生存期、中位无进展生存期延长，在进展期胃癌患者中联合化疗较单纯化疗组的疾病客观缓解率更高，不良反应发生率更低[43]。其余治疗靶点还包括PIK3CA通路、KRAS基因、HER3、FAT1[44]。免疫治疗包括新型抗PD1抗体(纳武单抗、派姆单抗等)[39]。纳武单抗用于晚期胃癌的三线治疗，ATTRACTION-2研究中，在接受过二线及以上治疗的胃癌患者中，接受纳武单抗治疗较安慰剂组总生存期延长，一年生存率分别为27%、11%[45]；在ATTRACTION-4研究中，纳武单抗联合经典化疗方案可作为晚期或复发胃癌的一线治疗方案，纳武单抗联合奥沙利铂/替吉奥的客观有效率为57.1%，无病生存期为9.7个月，纳武单抗联合奥沙利铂/卡培西滨的客观有效率为76.5%，无病生存期为10.6个月[46]。派姆单抗用于PD-L1阳性的复发或转移性胃癌患者的三线治疗，KEYNOTE-012临床研究提示PD-L1阳性的晚期胃癌患者接受派姆单抗治疗，22%获得影像学部分缓解[47]。

5. 多学科综合治疗：目前，外科手术为治疗胃癌的主要手段，联合放化疗、介入治疗、中医药治疗等其他对症支持治疗可在一定程度上提高胃癌治愈率、延长生存期、改善生活质量。通过多学科综合治疗协作组(MDT)的合作可提高胃癌诊断率、精准定位胃癌的临床分期、提供规范化的治疗方案、更好地判断胃癌预后[48]。

三、我国胃癌流行病学变迁的若干启示

我国胃癌发病率逐渐降低，一级预防是关键。随着经济水平的提高，我国人民生活水平不断改善，城乡居民的富含抗氧化维生素等抗癌物质的新鲜蔬菜瓜果摄入量明显增加。此外，Hp治疗方案的不断完善和规范，使我国居民Hp感染率显著降低，这是我国胃癌发病率逐渐降低的重要因素[49]。

我国胃癌死亡率逐渐降低，早期诊断和综合治疗水平的提高是关键。随着消化内镜技术的推广普及、内镜设备和技术日新月异的进步，不仅极大地提高了早期胃癌的诊断率，亦开创了早期胃癌的内镜下微创治疗；同时手术治疗方式的不断优化、微创手术技术的不断成熟、新的化疗和靶向治疗药物的不断问世以及MDT理念的推广，均可降低我国胃癌死亡率。

四、问题与对策

尽管我国胃癌的防治已取得巨大进步，但由于我国人口老龄化、人口基数大，胃癌仍是我国第3大常见恶性肿瘤、第2大致死性恶性肿瘤，是危害国人健康的重大疾病之一，其防控工作任重而道远，需继续努力。①对前述经实践证明行之有效的防治措施，应继续推进，并加大力度和广度。专业协(学)会应对防治措施予以规范，卫生行政部门则应制订相应的政策予以支持。②积极宣传胃癌防治的科普知识，引导居民崇尚健康的饮食结构。③积极预防和根除Hp感染。根除Hp预防胃癌发生或显著降低胃癌的发病率，尤其是对肠型胃癌[50]。强化餐饮卫生管理，切断Hp传播途径；主动筛查并积极根除Hp感染，尤其是对高危人群，既使感染者获益，也减少了传染源。④实施国家胃癌内镜筛查计划。目前我国胃癌的早期诊断率仍较低，远低于日本和韩国，因此应尽快开展国民胃癌内镜筛查，并制订适合我国国情的筛查方案。