陈帅，宁彬

接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，术中均应给予肠外抗凝药物（I，A）[1]。但肝素治疗窗窄、疗效难以预测，美国指南推荐通过监测全血活化凝血时间（ACT）调整肝素剂量[2]。监测ACT存在目标范围不统一、检测试剂不一致及患者个体差异（如血小板功能异常、药物、抗凝血酶Ⅲ缺陷[3]）等问题，但因其检测速度快、方法简便、价格便宜，仍是当前临床最常用的监测方法[4]。各中心对于STEMI患者急诊PCI中是否常规进行ACT监测的意见并不统一。研究表明，即便是根据体重应用肝素仍不能保证所有患者体内达到足够的抗凝水平[5]。目前比较在ACT监测下与根据体重应用抗凝药物对术后发生出血和支架内血栓事件影响的相关报道较少。为明确ACT监测在STEMI患者急诊PCI中的必要性，本研究将我院2019年9月至2020年2月收治的160例行急诊PCI的STEMI患者分为观察组（监测ACT组）和对照组（不监测ACT组），旨在探讨术中监测ACT对术后30 d内出血及支架内血栓事件的影响，同时分析术后30 d内发生出血事件的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2019年9月至2020年2月就诊于安徽医科大学阜阳临床学院的160例STEMI患者，采用随机数字表法将其分为观察组（监测ACT组）和对照组（不监测ACT组），每组再分为比伐芦定亚组和肝素亚组。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①年龄不限；②拟行急诊PCI的STEMI患者（STEMI为发病≤48 h，表现为2个及以上相邻导联ST段抬高≥1 mm，或新发生左束支传导阻滞的患者）；③无双联抗血小板禁忌证且PCI前按照指南规范应用口服双联抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛的负荷剂量及维持剂量）；④受试者或法定代理人已被告知研究的性质，理解方案中的规定，能够保证依从性，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①术者预判临床条件不适合行急诊PCI者；②术前48 h内使用过肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、比伐芦定或替罗非班者；③存在心肌梗死（MI）的机械并发症（如室间隔破裂、乳头肌断裂、急性二尖瓣反流等）；④对肝素、比伐芦定、阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛过敏或存在禁忌证；⑤有血液系统疾病者；⑥患者可能对研究方案不依从（包括随访期），如精神异常、酗酒或吸毒等。

1.3 治疗方法

1.3.1 比伐芦定亚组 在导管室中，开始冠状动脉（冠脉）造影术前给予比伐芦定0.75 mg/kg静脉推注作为负荷剂量，后立即以1.75 mg/kg/h持续静脉滴注至PCI结束，术后应用此剂量维持2~4 h；首次给药5 min后监测ACT，若ACT＜225 s，则增加比伐芦定0.30 mg/kg静脉推注，并再次检测ACT以确认其＞225 s。

1.3.2 肝素亚组 在导管室中，开始冠脉造影术前给予普通肝素70 U/kg静脉推注；首次给药5 min后监测ACT，若ACT＜225 s，则增加肝素1000 U静脉推注，并再次检测ACT以确认其＞225 s。

1.3.3 抗凝药物剂量调整方案 观察组分别监测抗凝药物静脉给药后5 min、治疗前后的ACT，根据ACT决定是否需要调整抗凝药物剂量。若ACT超出目标范围，按照体重升降阶梯治疗。比伐芦定亚组ACT目标范围为300~350 s。若低于目标范围下限的70%，即低于210 s，则按照体重升一阶梯，即增加比伐芦定剂量0.3 mg/kg；若低于目标范围下限的50%，即低于150 s，则按照体重升两阶梯，即增加比伐芦定剂量0.6 mg/kg/h，升阶梯后5 min再次测定ACT。同理，若超过目标范围上限的130%，即超过455 s，则按照体重降一阶梯，即减少比伐芦定剂量0.3 mg/kg/h；若超过目标范围上限的150%，即超过525 s，则按照体重降两阶梯，即减少比伐芦定剂量0.6 mg/kg/h，降阶梯后5 min再次测定ACT。肝素亚组ACT目标范围为250~300 s。若低于目标范围下限的70%，即低于175 s，则按照体重升一阶梯，即增加肝素剂量1000 U；若低于目标范围下限的 50%，即低于125 s，则按照体重升两阶梯，即增加肝素剂量2000 U，升阶梯后5 min再次测定ACT。

1.4 资料收集与观察指标

1.4.1 基本临床特征 包括患者的性别、年龄、体质指数及CRUSADE评分相关指标，表1。

1.4.2 手术相关指标 包括是否为桡动脉入径、靶血管、是否为多支血管病变、是否植入支架、植入支架平均直径、手术前后TIMI血流分级及是否应用GPI，表2。

表1 CRUSADE评分

1.4.3 观察指标 记录观察组和对照组术后30 d内发生的出血事件和支架内血栓事件。出血事件根据出血学术研究会制定的出血标准（BARC 评级）定义；支架内血栓事件为依靠冠脉造影检查明确的（亚）急性期支架内血栓事件，表3。

表2 TIMI血流分级

1.5 统计学方法 统计分析采用SPSS 17.0软件。定量资料以均数±标准差（±s）表示，对于符合正态分布的定量资料采用两独立样本t检验；对偏态分布的定量资料采用非参数秩和检验。定性资料以频数表示，对于无序R×C表定性资料采用卡方检验；对于两组单向有序分类资料采用非参数秩和检验。采用多因素Logistic回归分析STEMI患者急诊PCI术后30 d内发生出血事件的影响因素。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

表3 出血学术研究会出血标准

2.1 基本临床特征及手术相关指标 观察组与对照组患者基本临床特征（包括性别、年龄、体质指数、CRUSADE评分相关指标）及手术相关指标（包括是否为桡动脉入径、靶血管、是否为多支血管病变、是否植入支架、植入支架平均直径、手术前后TIMI血流分级、应用GPI）差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，表4。

表4 患者基本临床特征及手术相关指标

2.2 观察指标

2.2.1 观察组和对照组的对比性研究 观察组PCI术后30 d内出血事件发生率为3.75%，显著低于对照组（17.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组PCI术后30 d内支架内血栓发生率为1.25%，对照组为0%，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组的比伐芦定亚组和肝素亚组PCI术后30 d内出血事件（0% vs. 7.5%）、支架内血栓事件（0% vs. 2.5%），差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组的比伐芦定亚组和肝素亚组PCI术后30 d内出血事件（10% vs. 25%）、支架内血栓事件（0% vs. 0%），差异均无统计学意义（P＞0.05），表5。

2.2.2 影响术后30 d内发生出血事件的主要因素 有出血事件组的肌酐清除率异常比例为76.5%，显著高于无出血事件组（25.2%）差异有统计学意义（P＜0.05）；有出血事件组的女性比例为52.9%，显著高于无出血事件组（27.3%）差异有统计学意义（P＜0.05）；有出血事件组的2型糖尿病患者比例为52.9%，显著高于无出血事件组（22.4%）差异有统计学意义（P＜0.05），表6。

2.2.3 多因素Logistic回归分析 以发生出血事件为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析。结果表明，肌酐清除率降低、女性和2型糖尿病是接受急诊PCI的STEMI患者发生出血事件的独立影响因素，表7。

3 讨论

本研究表明，STEMI患者急诊PCI中在ACT监测下应用比伐芦定或肝素术后30天内发生出血事件的风险降低。虽然国内指南推荐STEMI患者急诊PCI术中应用抗凝药物时应进行ACT监测，并给出了ACT目标范围，但大多数中心并未常规进行ACT监测。究其原因，主要为术中监测ACT与预后之间的关系尚不明确。Ducrocq等[6]报道，接受PCI术的急性冠脉综合征患者ACT≤300 s时发生血栓事件的风险增加。黎婧怡等[7]报道，监测ACT可及时识别和处理抗凝未达标患者，有助于提高 PCI的疗效和安全性。而the HORIZONS-AMI试验表明，ACT峰值与大出血、死亡或主要不良心血管事件之间并无实质性联系；另有一项纳入8369例患者的荟萃分析[8]表明，ACT值与血栓事件间并无联系，与出血并发症之间关联甚微。本研究认为，监测ACT并据此调整抗凝药物剂量使ACT始终维持在目标范围内能够降低STEMI患者急诊PCI术后30 d内发生出血事件的风险。

表5 观察组和对照组的对比性研究

表6 影响术后30 d内发生出血事件的主要因素

表7 STEMI患者急诊PCI术后30 d内发生出血事件的多因素Logistic回归分析

本研究亦表明，肌酐清除率降低、女性和2型糖尿病是接受急诊PCI的STEMI患者发生出血事件的独立影响因素。出血与不良事件之间密切相关[9]，CRUSADE评分能够预测STEMI患者急诊PCI术后出血事件的发生风险[10]。对于国内患者来说，其准确性更强[11]。Manoukian[12]研究表明，合并肾脏病和糖尿病的患者更易发生出血事件。Wieloch等[13]研究表明，即便抗凝得当，严重肾功能不全患者发生出血事件的风险大幅增加。严重肾功能不全患者GPIIb/IIIa受体功能减弱[14]、血小板颗粒释放ADP和5-羟色胺异常[15]、花生四烯酸和前列腺素代谢异常[16]，都会导致血小板粘附和聚集功能减弱，从而出现血小板功能障碍[17]。Shin等[18]研究表明，女性PCI术后发生出血事件的风险比男性高。这可能与女性患者体质指数（BMI）较低、合并症较多、入径解剖以及特定药物生物利用度和分布与男性不同有关[19]。张竹等[20]研究表明，糖尿病患者出血事件发生风险更高可能与代谢应激导致的小血管异常有关。

本研究的局限性在于：①不良事件发生率较低：当前强效抗血小板药物如P2Y12受体抑制剂及GPI的应用使得不良事件尤其是支架内血栓事件发生率较低，不良事件发生率过低可能导致统计学结果的差异；②监测ACT的时间节点：考虑到当前指南并未提出术后ACT的目标范围，本研究仅在术中对ACT进行监测；③随访时间较短：本研究仅对术后30 d内是否发生出血和支架内血栓事件进行随访。

综上所述，STEMI患者急诊PCI术中在ACT监测下应用比伐芦定或肝素术后30 d内发生出血事件的风险降低，肌酐清除率降低、女性和2型糖尿病是接受急诊PCI的STEMI患者发生出血事件的独立影响因素[21]。