邓欣 沈雳 王瑞 过伟峰 兰宏志 钱菊英 葛均波

冠状动脉CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）是诊断冠心病的常用无创检测方法，但是只能从解剖学角度评价冠状动脉狭窄程度［1］。血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）能够判断狭窄血管供应的心肌是否存在缺血，但需要在冠状动脉造影术中测定，属于有创诊断方法，而且术中需要负荷剂量腺苷，存在一定风险，患者体验感较差［2-3］。近年来，国外基于冠状动脉CTA的血流储备分数（CT-FFR）逐渐成为评价冠状动脉病变是否导致心肌缺血的一种新型技术，其具有无创性以及解剖学和功能学结合的优势。目前国外已有临床研究证实了该项技术的有效性和安全性［4-6］。国内临床中还未应用此类技术，但国产CT-FFR软件正在研发当中，其在人群中的应用价值不得而知。本研究基于深圳睿心科技公司自主研发的CT-FFR软件，以复旦大学附属中山医院心绞痛住院患者为研究对象，探索分析了CT-FFR技术评价心肌缺血的诊断价值。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究为前瞻性研究。筛选对象为2019年11月至2020年5月在复旦大学附属中山医院心内科住院的心绞痛患者。对这些患者进行冠状动脉CTA检查，如果CTA提示直径在2 mm以上的主支血管存在狭窄，则符合入组要求，在后续2 d之内完善冠状动脉造影测定FFR。入选标准：年龄≥18岁，能理解试验目的并签署知情同意书，CTA提示直径在2 mm以上的主要血管的狭窄程度介于30%～90%，并且均在2 d之内完成FFR值测量。排除标准：（1）既往行心脏外科手术、冠状动脉支架置入术、起搏器植入术等患者；（2）入院前7 d内出现心肌梗死；（3）入院后存在持续的临床不稳定征象，包括胸痛持续不缓解、收缩压低于90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、纽约心脏病协会心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级；（4）血肌酐＞115 μmol/L或者估算的肾小球滤过率＜60 ml/（min · 1.73 m2）；（5）既往对比剂过敏；（6）拒绝参加本项研究；（7）冠状动脉CTA检查提示钙化占管腔面积80%以上。本研究已通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准。

1. 2 冠状动脉CTA仪器与方法

扫描设备：东芝第二代320层螺旋CT（日本株式会社东芝医疗设备系统社那须工厂，日本），其探测器宽度为160 mm，层厚0.5 mm，旋转周期为275 ms，电压120 kV，电流300～350 mA；联影320排螺旋CT（uCT 960＋），探测器宽度160 mm，层厚0.5 mm，旋转周期为250 ms。检查前对患者进行屏气训练，心率过快者（＞70次/分）于检查前1 h口服25～50 mg酒石酸美托洛尔（倍他乐克）。扫描范围自主动脉弓肺动脉节段至膈肌下1 cm。在降主动脉感兴趣区域进行CT衰减值监测，当CT衰减值达到100 HU时触发扫描，采用前瞻性心电门控技术行冠状动脉CTA数据采集。

1. 3 CT-FFR建模分析

CT-FFR测量软件由深圳睿心智能医疗科技有限公司提供。主要通过以下3个步骤获得：（1）基于CT图像，利用Frangi过滤算法得到冠状动脉的初分割模型；在初分割的基础上，利用区域生长算法得到每根冠状动脉血管的中心线和轮廓［7］；连接并光滑轮廓，从而得到整个冠状动脉的3D模型。（2）根据CT图像得到患者的形态学数据，如心肌体积、左心室体积等；结合患者基本特征的统计学预测模型（如异速生长律［8］等），得到患者独特的生理学指标，如患者的冠状动脉压力、最大充血状态下的冠状动脉流量、微循环阻力等，进而建立患者独特的数学模型。（3）在3D模型上生成非结构化网格；然后，假设血液为牛顿液体，利用有限元算法，求解不可压缩的Navier-Stokes方程，得到整个冠状动脉3D模型中每个网格点的压力和速度，进而求得CT-FFR值。

1. 4 经导管测量FFR

由2名高年资心血管内科医师采取标准体位进行检查。应用FFR压力导丝系统（动脉生理检测仪，型号：C12787；压力导丝，型号：C12008；供应商：雅培，美国） 进行测量。完成常规冠状动脉造影后，首先进行仪器的连接、校准主动脉压压力传感器（Pa）、校准压力导丝（Pd）。校准完成后，从导丝托盘中取出压力导丝进行头端塑形。把指引导管放置至目标冠状动脉开口，将压力感受器从导管内送至指引导管开口时（控制在1 cm内），撤出导引针，将Pa与Pd进行比值计算。完成校正后将压力导丝送至靶血管病变远端，压力读数稳定后，经冠状动脉内给硝酸甘油。静脉推注三磷酸腺苷二钠，给药30～60 s后起效。给药后诱发最大充血状态，然后读取FFR值。回撤压力导丝，使压力感受器位于指引导管口部，同时三磷酸腺苷二钠停药，测量结束。

1. 5 统计学分析

所有数据均采用SPSS 22.0统计分析软件。正态分布的变量资料以均数±标准差表示，非正态分布的变量资料以中位数（四分位数间距）表示；计数资料以频数和百分比表示。以FFR值为金标准，计算CT-FFR诊断心肌缺血的准确性、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。统计CT-FFR诊断心肌缺血的受试者工作特征曲线下面积（area under curve，AUC）。采用Pearson相关分析评估CT-FFR和FFR的相关性并绘制散点图，采用Bland-Altman图检验CT-FFR与FFR的一致性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 临床和冠状动脉造影情况

前瞻性纳入患者77例，平均年龄（62.5±8.7）岁。其中男性47例（61.0%），糖尿病14例（18.2%），高血压病39例（50.6%），吸烟史26例（33.8%）。冠状动脉造影中，予以测定FFR值的目标病变的长度为20（15，30）mm，直径为3（3.0，3.5）mm，狭窄程度为60%（40%，70%）。其中29例（37.7%）患者的目标病变狭窄程度≥70%，54例（70.1%）的目标病变狭窄程度≥50%。住院期间无患者发生不良心血管事件。

2. 2 CT-FFR对于心肌缺血的诊断价值

以FFR为金标准，CT-FFR＞0.80的共54例，其中FFR＞0.80的有53例；CT-FFR≤0.80的共23例，其中FFR≤0.80的有18例。进一步计算出CT-FFR的敏感度为91.4%，特异度为94.7%，阳性预测值为98.1%，阴性预测值为78.2%，准确性为92.2%。CT-FFR用于诊断心肌缺血的AUC为0.96（95%CI0.91～0.99，P=0.024），最佳诊断界值为0.795（图1）。

2. 3 CT-FFR和FFR的相关性和一致性

Pearson相关分析显示，CT-FFR值与FFR值呈正相关（r=0.767，P＜0.001，图2）。通过绘制CT-FFR值与FFR值的Bland-Altman图，发现两者差异的均值分布在零值附近，表明CT-FFR与FFR具有良好的一致性（图3）。

图1 基于冠状动脉CT 血管造影的血流储备分数的ROC 曲线

图2 CT-FFR 与FFR 的相关性散点图

图3 CT-FFR 与FFR 的Bland-Altman 图

2. 4 临界病变和钙化病变的亚组分析

在0.75≤FFR≤0.85的临界病变人群的亚组分析中，CT-FFR的敏感度为70%，特异度为93.3%，阳性预测值为87.5%，阴性预测值为82.4%，准确性为84.0%，AUC为0.86（95%CI0.68～0.99，P=0.004）。在冠状动脉钙化人群的亚组分析中，CT-FFR的敏感度为71.4%，特异度为96.4%，阳性预测值为90.9%，阴性预测值为87.1%，准确性为88.1%，AUC为0.94（95%CI0.87～0.99，P=0.005）。

3 讨论

本前瞻性研究评价了国内自主研发的CT-FFR软件诊断心肌缺血的价值。结果显示CT-FFR的敏感度为91.4%，特异度为94.7%，阳性预测值为98.1%，阴性预测值为78.2%，准确性为92.2%。CT-FFR用于诊断心肌缺血的AUC为0.96，其和导管测定的FFR具有良好的相关性和一致性。即便对于临界病变和钙化病变，也有类似的诊断效能。这表明，CT-FFR对心肌缺血疾病的诊断效能接近导管测定的FFR，是一种行之有效的无创检测心肌缺血的手段。

目前现有的针对冠状动脉的影像评价方法包括冠状动脉造影、CTA、光学相干断层成像、血管内超声。但以上方法都只能评价冠状动脉狭窄，并不能判断狭窄是否引起心肌缺血，冠状动脉造影显示的病变狭窄程度与FFR代表的心肌缺血程度不一致，而研究表明心肌缺血是临床不良事件的直接相关因素［9］。2012年Park等［10］研究发现，冠状动脉造影显示狭窄程度≥50%但FFR＞0.80的比例达57%，造影狭窄程度＜50%但FFR≤0.80的比例达16%，在左主干病变中高达40%。FAME研究［11］提示造影狭窄程度在50%～70%的病变中，65%的病变测定FFR在0.80以上，即表明没有功能性心肌缺血，只有造影狭窄程度＞90%的病变造影与FFR具有良好的一致性。CVIT-DEFER研究［12］分析了3228例进行FFR测定的中度冠状动脉狭窄的患者，冠状动脉狭窄程度≥75%中有43.4%患者无功能性心肌缺血（FFR＞0.80）。基于以上证据，功能学评价介导的血运重建策略已经逐渐写入各大指南中。但是，FFR测定属于有创性检查，存在出血、心律失常等并发症，存在增加的对比剂和放射线暴露，而且成本不菲。

Taylor等［13］在2013年首次正式提出CT-FFR的科学原理。CT-FFR是一种无创而且价格低廉的测量FFR数值的方法，它结合了冠状动脉CTA解剖和FFR功能评价两大优势，不需特殊的扫描方案和使用额外的药物，只需以静态CTA数据为基础，采用计算流体力学方法来模拟冠状动脉内血流与压力，再经过复杂图像处理和运算过程，可以获取冠状动脉任意点上的FFR值。CT-FFR的设计初衷，就是为了有效识别临床高危患者，减少有创介入，在无创的基础上将功能学评价和解剖学评价结合，带来更多临床获益。

早期的DISCOVER-FLOW［4］、DeFACTO［14］、NXT［5］研究均证实CT-FFR的临床价值，其敏感度及特异度超过了80%。RIPCORD研究［15］发现，CT-FFR可改变基于CT的临床诊断路径，帮助医师优化治疗方案。PROMISE研究［16］表明，CT-FFR减少了有创冠状动脉造影的使用。PLATFORM研究［17］结果显示经过CT-FFR检查后61%的患者避免了有创冠状动脉造影，可降低医疗成本达33%。2019年公布的ADVANCE注册研究的1年随访结果显示，与CT-FFR阳性（CTFFR≤0.80）患者相比，CT-FFR阴性（CT-FFR＞0.80）患者中侵入性冠状动脉造影比例和血运重建率显著降低，主要不良心血管事件发生率也具有降低的趋势［18］。美国HeartFlow公司的CT-FFR产品于2011年获得CE认证，2014年获得美国食品药品监督管理局批准正式使用于临床。

目前国内没有相关产品上市，但有多家机构的产品已经进入临床研究和审批阶段，比如北京冠生云医疗技术有限公司［19］、苏州润心公司［20］的产品。我们采取了深圳睿心科技公司设计的CT-FFR软件，其敏感度、特异度及准确性均高达90%以上，略高于其他国产软件。本研究结果显示ROC曲线下面积达到0.96，说明该CT-FFR软件的诊断效能高，同时发现最佳的诊断界值为0.795，这和我们平时在临床实际设定的临界值0.80也比较接近。

但总的来说，目前CT-FFR的研究和应用仍存在一定局限性。（1）目前高证据级别的大样本临床随机研究较少，观察时间相对较短，主要终点多为替代终点。（2）CT-FFR的建模计算准确性很大程度取决于CT成像质量，临床推广应用应保证扫描的同质化和规范化。（3）CT-FFR目前存在灰区诊断性能下降、建模未考虑侧支循环、钙化和图像质量对结果影响较大等不足。另外，CT-FFR的适应证能否扩大到急性心肌梗死多支病变患者或支架置入术后随访也值得探究。本研究为单中心研究，样本量偏小，病变狭窄程度的分布不够均匀，部分CTA图像因钙化因素影响CT-FFR准确性，需要多中心、大样本的研究来进一步验证。