王萌萌 连洁 李恒震 综述 张艳桥 审校

神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasms，NENs)是起源于弥漫性神经内分泌系统的异质性恶性肿瘤，表现出惰性、低度恶性和高转移性的生物学行为。NENs中最常见的是胃肠胰神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs)，其发病率在过去30年内增加了5倍，占所有NENs的55%～70%[1]。2019年WHO依据Ki-67指数和核分裂像将GEP-NENs分为高分化的G1、G2、G3级神经内分泌瘤(NET)和低分化的神经内分泌癌(NEC)[2]。手术是GEP-NENs早期治疗的基石。对于晚期GEP-NET，治疗手段包括生长抑素类似物(SSA)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和肽受体放射性核素治疗(PRRT)[3-6]。GEP-NEC的治疗则以依托泊苷和铂类为基础的化疗为主，疗效有限。同时晚期GEP-NENs目前尚无标准的二线治疗方案[7]。免疫治疗近年来在多种肿瘤的治疗中效果显著，PD-1/PD-L1抑制剂，例如Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈鳞癌等10多种实体瘤[8]。对免疫治疗的深入探索将为GEP-NENs的临床实践带来新的启示。

1 免疫治疗概述

位于T细胞和抗原呈递细胞(APC)膜上的几种蛋白质通过相互作用来防止过度刺激周围组织的免疫反应[9]，这些蛋白质被称为免疫检查点。T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)与APC上的共刺激配体结合可阻止CD28的信号传导从而抑制免疫反应[10]。肿瘤细胞上的程序性死亡配体1(PD-L1)与程序性细胞死亡受体1(PD-1)结合会抑制免疫激活，降低T细胞增殖和细胞因子的产生[11]。免疫检查点抑制剂可以逆转肿瘤细胞诱导的抑制性免疫反应并恢复和增强细胞毒性T细胞的抗肿瘤免疫活性，从而恢复免疫应答[12]。……