安丽平，王伟，杨洪霞，安然，于琨，吴广礼，李云峰△

横纹肌溶解（rhabdomyolysis，RM）易引发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），其发生率为15%～50%［1−3］，典型病理特征是肾小管损伤，尤其是肾小管上皮细胞出现凋亡。目前普遍认为肌红蛋白（myoglobin，Mb）是导致肾小管上皮细胞凋亡的关键因素［4−7］，但其致病的分子机制尚未完全阐明。有研究表明，各种凋亡途径，包括死亡受体途径、线粒体途径、内质网应激途径均参与了肾小管上皮细胞凋亡［8］。

Gburek等［9］研究发现，Mb通过与肾小管近端膜上低密度脂蛋白受体家族成员Megalin 和Cubilin 的结合，从胞外转运到胞浆内，在溶酶体作用下降解为血红素、自由基及氨基酸等小分子物质。若大量Mb滤过肾小球进入肾小管，除产生蛋白管型外，还会产生较多的自由基，导致肾小管细胞发生氧化应激等反应，从而启动细胞内多条信号通路，诱导上皮细胞凋亡，最终引起肾脏的损伤。另外，Terman 等［10］提出了溶酶体−线粒体轴理论（lysosomal−mitochondrial axis theory），即各种原因（如氧化应激等）致使溶酶体膜通透性和完整性改变后，可引起溶酶体内的水解酶［如溶酶体组织蛋白酶B（Cathepsin B）］释放和溶酶体功能不全，进而可能通过多种方式影响线粒体的功能，启动细胞凋亡的过程。大量的Mb可能引发 Megalin 或 Cubilin 的过度表达［11］。大量的 Mb 被运至溶酶体进行降解，可能引起溶酶体相关膜蛋白（lysosome−associated membrane proteins，LAMPs）的改变，使得溶酶体水解酶释放及溶酶体功能受损，激活肾小管上皮细胞凋亡途径，进而导致肾损伤。

本课题组前期研究发现山莨菪碱可以明显减轻横纹肌溶解导致的急性肾损伤［12−13］，但其机制尚未明确。……